is een begrip dat op zeer verschillende wijzen wordt gedefinieerd. Letterlijk betekent het woord de behandeling van ziekten met chemische stoffen.
Gewoonlijk gebruikt men het in de beperkter zin, die Paul Ehrlich (1854-1915), de „vader der moderne chemotherapie”, er aan heeft gegeven: de behandeling van infecties met chemische stoffen, die de parasieten doden of althans onherstelbaar kwetsen, zonder schade te doen aan de gastheer, stoffen dus met een specifieke affiniteit tot de ziekteverwekker. Sommigen rekenen ook de behandeling van kanker met chemische stoffen tot de chemotherapie. Chemotherapeutica zijn in hoofdzaak middelen, die door de mond worden toegediend of die op directe of indirecte wijze door inspuiting in de bloedbaan worden gebracht; maar ook de plaatselijke behandeling van wonden en infectiehaarden met chemische stoffen dient als onderdeel van de chemotherapie te worden beschouwd.Pogingen tot het doden van aanvankelijk slechts vermoede ziekteverwekkers in het lichaam van de zieke zijn al oud. Paracelsus (1493-1541; behandelde syphilis met kwik en vele andere ziekten met antimoon. De empirisch gevonden behandeling van malaria met aftreksels van kinabast werd ongeveer 3 eeuwen geleden door uit Zuid-Amerika terugkerende Jezuïeten in Europa ingevoerd, lang voordat de malariaparasiet was ontdekt (1868). En de anti-dysenterische werking van Radix Ipecacuanhae (emetine) was reeds bekend in het begin van de 17de eeuw, terwijl de dysenterie-amoebe pas in i8gi werd beschreven.
Maar een doelbewust zoeken naar chemotherapeutica in bovenbedoelde zin was eerst mogelijk nadat Pasteur (1822-1895) de grondslagen van de leer der infectieziekten had gelegd en vele ziekteverwekkers (bacteriën, protozoa, wormen) waren bekend geworden. Ehrlich ontdekte dat verschillende kleurstoffen een ongelijke neiging hebben om zich aan bepaalde levende cellen te binden en dat deze verschillen in affiniteit samenhangen met chemische structuurverschillen. Zo kwam hij op het denkbeeld om stoffen te zoeken die een grote affiniteit hebben tot de parasieten (parasitotropie) en een geringe affiniteit tot de cellen van het zieke individu (organotropie), die dus door de parasiet worden gebonden („corpora non agunt nisi fixata”) en voor deze giftig zijn. Ehrlich gebruikte voor zijn onderzoekingen muizen, die met trypanosomen waren besmet (een dodelijke infectie!) en hij behandelde deze muizen met inspuitingen van verschillende kleurstoffen, later van arsenicumverbindingen.
Zijn ideaal was een therapia sterilisans magna, genezing der ziekte door een enkele inspuiting; het bleek nl. dat de herhaalde toediening van eenzelfde middel in hoeveelheden, die te klein waren om genezing te bewerkstelligen, konden leiden tot ongevoeligheid van de parasiet voor het middel (resistentie). Na eindeloze proefnemingen werd dit ideaal in 1907 bereikt met het praeparaat „Ehrlich 606”, later salvarsan of arsphenamine geheten. Weldra bleek deze stof eveneens werkzaam te zijn tegen infecties met spirochaeten en in 1910 toonde salvarsan zich een nuttig geneesmiddel tegen de syphilis van de mens, wel is waar niet als „therapia sterilisans magna” doch na lange reeksen van voorzichtig gedoseerde injecties.
Het jaar 1935 vormt een nieuwe mijlpaal in de geschiedenis der chemotherapie. Tot dusver waren verscheiden middelen bekend geworden, die succes opleverden bij de behandeling van infecties met protozoën en spirochaetales. Hieronder bevonden zich organische arsenicumverbindingen [salvarsan, neosalvarsan = sulfarsphenamine, stovarsol, carbarsone), antimoonverbindingen [braakwijnsteen, fuadine), bepaalde kleurstoffen [trypaanrood, flavines), synthetische middelen als germanine — suramine, yatreen = chiniofon, plasmochine = pamaquine, atebrine = mepacrine en plantenproducten als kinine en emetine. De chemotherapie van bacteriële infecties had echter zo goed als geen resultaat opgeleverd. In 1935 nu berichtte Domagk dat de azokleurstof prontosil rubrum (sulfonamido-chrysoidine) die in 1932 door Mietzsch en Klarer was gesynthetiseerd, muizen en konijnen met experimentele streptococcus-infecties van een wisse dood kon redden en ook werkzaam was tegen de zoveel voorkomende infecties van de mens met streptococci.
Dit werd spoedig bevestigd, maar de chrysoidinegroep, die de kleurstofeigenschappen veroorzaakt, bleek niet van essentiële betekenis te zijn. Deze groep wordt in het lichaam afgesplitst waarbij de eigenlijk werkzame stof para-aminobenzolsulfonamide (— sulfanilamide, prontosil album) vrij komt. Sulfanilamide was ook bruikbaar tegen infecties met colibacteriën en meningococci, doch toen men talloze verbindingen van sulfanilamide op haar therapeutische werkzaamheid ging onderzoeken, bleken de toepassingsmogelijkheden nog groter te worden; vooral bepaalde substituties in de amidegroep leverden stoffen op van grote waarde, in het bijzonder bij de behandeling van infecties met pneumococci en gonococci: sulfapyridine, sulfathiazol, sulfapyrimidine enz. Van deze verbindingen wordt in het lichaam geen sulfanilamide afgesplitst; zij werken als zodanig.
Substituties in de aminogroep daarentegen worden in het lichaam ontbonden en zulke verbindingen zijn slechts werkzaam voor zover zij aldus worden gesplitst, bijv. succinylsufathiazol [sulfasuxidine), phthalylsulfathiazol [sulfathalidine) en salazopyrine. De bacteriën worden door de sulfonamides zelden gedood, wel worden zij beschadigd (bacteriodegeneratie, devitalisatie) ; haar vermenigvuldiging wordt belemmerd, haar groei geremd (bacteriostasis). Waarschijnlijk gebeurt dit door verdringing van para-aminobenzoëzuur, een stof die voor de stofwisseling der bacteriën onmisbaar is en die chemisch op sulfanilamide gelijkt („substrate compétition”). Men stelt zich voor dat het sulfonamide zich met de aminogroep bindt aan de p-aminobenzoëzuur-receptoren der bacteriën, waardoor opneming van dit „bacterievitamine” wordt verhinderd.
Een volgende stap van principiële betekenis werd gedaan in 1940, toen Florey, Chain e.a. het in 1929 door Fleming ontdekte penicilline zover wisten te zuiveren, dat het kon worden ingespoten bij de mens. Een nieuwe groep geneesmiddelen deed hiermee haar intrede: de antibiotica d.z. stoffen, die door bepaalde micro-organismen als bacteriën en schimmels worden gemaakt en die andere micro-organismen in hun groei belemmeren of doden. Penicilline bleek een uitermate belangrijk geneesmiddel te zijn, niet alleen omdat het zovele ziekteverwekkers aantast, maar ook omdat het, in tegenstelling tot andere chemotherapeutica, zo goed als ongiftig is voor de mens. Bijna alle cocci, de meeste Gram-positieve staafjesbacteriën en spirochaeten zijn gevoelig voor penicilline.
Weinig of niet gevoelig zijn in het algemeen Gram-negatieve staafjes, vira en protozoa; verder de Gram-positieve, zuurvaste bacteriën, die tuberculose en lepra verwekken. De productie van penicilline is gedurende Wereldoorlog II in Engeland en Amerika krachtig aangepakt; in 1944 werd het in beperkte mate voor burgers beschikbaar gesteld en sinds 1945 wordt het allerwegen op zeer grote schaal toegepast. Een ander belangrijk antibioticum is streptomycine, dat werkzaam is bij infecties met sommige Gramnegatieve bacteriën en in zekere mate ook bij tuberculose, doch dat in hoge dosering gedurende lange tijd nogal giftig is (o.a. stoornissen in evenwicht en gehoor).
De chemotherapie heeft in de laatste jaren belangrijke vorderingen gemaakt. Behalve de sulfonamides en antibiotica verdienen nog vermelding een reeks nieuwe synthetische middelen tegen malaria, waarvan puludrine (een biguanide-verbinding) en chloroquine tot dusver wel de voornaamste zijn en een groep stoffen, welker werkzaamheid tegen lepra en tuberculose thans in onderzoek is: promine, diazone, promizol, sulphetrone, alle verbindingen met als kern een diamino-diphenyl-sulfongroep: kortweg sulfonen genoemd. Uiteraard is dit overzicht onvolledig. Maar al mag er reeds veel zijn bereikt, er is nog meer te verlangen en onverpoosd zetten chemici, biologen en medici het onderzoek voort naar nieuwe en betere middelen.
En er bestaat gegronde hoop, dat in de toekomst ook de virusinfecties en rickettsioses van de mens, die thans nog nagenoeg ontoegankelijk zijn voor chemotherapie, met succes zullen kunnen worden aangepakt.
DR H. J. VIERSMA
Lit.: G. Domagk, Deutsche Med. Wochenschr. 61, 250 (1935); P. Lopes Cardozo en S.
A. ten Bokkel Huinink, De nieuwe antibacteriële therapie. Aanwinsten op diagnostisch en therapeutisch gebied (Leiden 1946); British Medical Bulletin dl 4, no 4 (1946): Background to Chemotherapy; z ook sub antibiotica en sulfonamides.
