Het behoort tot de illusies der farmacologen, eens zover te komen, dat zij de werkingen van alle stoffen in verband kunnen brengen met hun scheikundige bouw. Zo ver is men intussen nog lang niet gevorderd, al spreekt het vanzelf, dat de verschillen in werking, hoe dan ook, met verschillen in chemische structuur moeten samenhangen.
De stand van zaken komt daarop neer, dat men voor chemisch verwante stoffen meestal zekere wetmatigheden mag aannemen (alcoholen zijn b.v. giftiger naarmate hun molecuul groter is). Men kan dan voorspellen welke invloed het invoeren b.v. van een NH2-groep, een OH-groep of een CH3-groep op de werking zal hebben. Voor in het geheel niet verwante stoffen heeft zulk een groep echter vaak een heel andere betekenis; dezelfde acetylgroep die van salicylzuur, een specifiek middel tegen een acute infectieuze aandoening der gewrichten, het algemeen pijnstillende aspirine maakt, geeft een duizendvoudige versterking van de werking van choline, zonder verandering in de aard dier werking. Verder heeft het bij aanhechting aan een digitalisglycoside geen enkel effect van betekenis.
Verrassend is het te ervaren, hoe een ogenschijnlijk aan een ingewikkelde organisch-chemische structuur gebonden farmacologische werking soms teruggevonden wordt in eenvoudige anorganische stoffen. Indien men in slaapmiddelen van de barbituurzuurreeks een fenylgroep inbrengt, helpen zij tegen vallende ziekte; hetzelfde doen simpele bromiden! De bijzondere verlammingen van het pijlvergif curare, worden i.h.a. opgewekt door kwaternaire ammoniumbasen, doch ook door magnesiumionen!
Het is wel duidelijk dat onze kennis in dit opzicht nog verre van volledig en ons inzicht hoogst gebrekkig is.
Wij zijn er in het algemeen dus ver van af aan de schrijftafel een chemische formule uit te werken, aan de hand waarvan de chemicus op bestelling een nieuw waardevol geneesmiddel van te voorspellen werkingen kan maken. Desondanks werd deze arbeidswijze binnen de grenzen van chemisch verwante stoffen bij herhaling met succes toegepast. Boven werd hierop reeds gezinspeeld bij de beschrijving van de derde fase der farmacologische wetenschap. Waren wij op dit gebied geheel onmachtig, dan zou elk chemotherapeutisch streven een slag in de lucht en een speculeren op gelukkig toeval zijn; dan zouden de vele en grote op dit gebied behaalde successen onbegrijpelijk zijn. Tal van infectieziekten kunnen tegenwoordig causaal (d.i. door aantasten van de verwekkers in het menselijke lichaam, zonder beschadiging van dat lichaam) behandeld worden, met behulp van chemotherapeutische praeparaten. Wij noemen: syfilis (salvarsan), malaria (plasmochine, atebrine, paludrine), amoebendysenterie (yatren), tropische slaapziekte (germanine), tal van bacteriële aandoeningen, waaronder longontsteking, gonorrhoe, meningitis, aandoeningen verwekt door etterbacteriën (sulfanilamiden).
Deze allerminst volledige lijst verschaft terecht de indruk, dat ook op dit gebied de practische geneeskunde in de laatste decenniën een omwenteling ten goede heeft ondergaan. Deze omwenteling verschafte ons bovendien de antibiotica (b.v. penicilline), stoffen die niet chemischsynthetisch, doch door een levend wezen, een schimmel, in door de mens tot fabrieksschaal opgevoerde hoeveelheid worden bereid. Hun werking is evenals die der meeste chemotherapeutica tegen microben gericht.
Reeds bij de stoffen, die de natuur ons biedt, komt het voor, dat de giftigheid niet voor alle soorten levende wezens gelijk is: kinine is een uitstekend middel tegen malaria, omdat het de ziekmakende plasmodiën kan doden, zonder de mens te schaden; het is een protoplasmavergif met specifieke voorkeur. De verdienste der chemotherapie is nu stoffen van dit type bewust gezocht en bereid te hebben. Daarbij moest voortdurend onderzocht worden niet zozeer of een nieuwvervaardigd derivaat sterker werkte dan de reeds bekende, maar vooral of de verhouding van giftige dosis voor gastheer tot giftige dosis voor parasiet groter werd.
Deze ‘chemotherapeutische index’ beheerst de chemotherapeutische research, d.i. het scheppende wetenschappelijke onderzoek. Zij is een bijzondere toepassing van de therapeutische index (schadelijke of dodelijke dosis gedeeld door therapeutisch werkzame dosis), die voor elk medicament is op te stellen. Zo vanzelfsprekend deze overwegingen schijnen te zijn, zo verrassend zijn de gevolgtrekkingen die men er uit kan maken; in het licht van de index wordt een stof niet beoordeeld naar zijn graad van werkzaamheid, maar naar de veiligheidsmarge waarover men bij de toepassing beschikt. Indien een stof P in een dosis van een milligram een bepaalde werking uitoefent waarvoor van stof Q een gram nodig is, dan zal men stof Q desondanks het beste medicament van de twee achten, indien zij eerst met 10 gram bijverschijnselen verwekt en stof P b.v. reeds met 5 milligram. De sterkst werkzame stof ontleent aan die sterke werkzaamheid dus geenszins een voorkeurpositie.
Hieruit volgt weer, dat de uitdrukkingen ‘hoge en lage dosis’ geen absolute, doch relatieve begrippen omschrijven. Hoog en laag stelle men zich niet voor in gewichtseenheden, doch in veelvouden of onderdelen van de therapeutisch gebruikelijke hoeveelheid. Een halve gram broomnatrium is ‘weinig’, een halve milligram strofantine ‘veel’.
Ons betoog heeft ons als vanzelf gebracht op een der bijoogmerken van het farmacologische wetenschappelijke onderzoek. Van huis uit beoogt dit de genees krachtige werkingen te bestuderen van stoffen die als geneesmiddel worden gebruikt en de toxische effecten van stoffen die de mens als ‘vergif’ bedreigen. Bij het invoeren van nieuwe, tegenwoordig meestal langs chemotherapeutische weg bereide, medicamenten is het echter ook onze plicht de toxische werkingen van geneesmiddelen te bestuderen die bij dosisverhoging aan het licht zouden komen. De uitkomsten van zulk een onderzoek kunnen beslissend zijn voor de vraag of een nieuw middel in omloop zal worden gebracht of niet. De farmacoloog staat hier voor een zeer verantwoordelijke taak. Enerzijds mag hij een middel met veelbelovende werkingen niet dan op ernstige gronden aan de zieke mensheid onthouden, anderzijds geldt voor hem, gelijk steeds in de geneeskunde, de spreuk: ‘vooral niet schaden’.
Er worden hier hoge eisen aan zijn beleid en oordeel gesteld, meer nog haast dan aan zijn wetenschappelijke verrichtingen. Het spreekt b.v. vanzelf, dat een eenvoudig hoofdpijnmiddel geen enkele kwade kans mag opleveren. Stellen wij daartegenover een middel dat in staat is een tot dusver ongeneeslijke kwaal te verhelpen. In zulk een geval zinkt de betekenis van bijverschijnselen in de vorm van wat maagbezwaren, hoofdpijn, koorts e.d. volkomen in het niet. Ja, een effectief middel dat in 10% der gevallen zelfs de dood ten gevolge heeft, zou voor gebruik in aanmerking kunnen komen tegen een ziekte met een mortaliteit van b.v. 90%! Dezelfde maatstaf legt men immers aan bij de overwegingen die leiden tot het al of niet verrichten van een operatie.
De farmacoloog, zich bewust van zijn verantwoordelijkheid, zal zijn taak in deze niet licht opvatten. Hij zal de (chemo)therapeutische index bepalen en bovendien opzettelijk zoeken naar een aantal soorten van niet tot de dood voerende onaangename werkingen. Als hij ook bij grote overdosering niets van die aard vindt en de index bevredigend is, moet hij echter eens zijn bemoeiingen staken, zonder in de gelegenheid te zijn geweest alle eventualiteiten met zekerheid uit te sluiten. Dit kan tot onaangename verrassingen aanleiding geven. Zo leek het kininederivaat optochine een goed en veilig middel tegen infectie met pneumococcen (de verwekkers van vele longontstekingen), totdat bleek, dat sommige patiënten na gebruik ervan stoornissen van het gezichtsvermogen kregen; noch de bepaling van de index, noch andere dierproeven hadden hierover, redelijkerwijs geoordeeld, iets aan het licht kunnen brengen, tenzij men reeds een vermoeden in die richting had bezeten en er dus in het bijzonder op had gelet. Zo bleek verder chronisch gebruik van sommige pijnstillende middelen in enkele gevallen tot een ziekte der witte bloedlichaampjes te voeren; ook hier zou alleen een gewaarschuwd man dat gevaar door dierproeven hebben kunnen aantonen. Het is duidelijk, dat de farmacoloog de patiënten wel veel, doch niet alle risico kan besparen.
Het laatste arbeidsveld van de farmacoloog, dat hier ter sprake zal worden gebracht, is dat der standaardisering of ijking van geneesmiddelen.
Sommige middelen kunnen niet in chemisch zuivere vorm worden verstrekt, doch zijn vervat in het aftreksel van plantendelen of ook van dierlijke organen en lichaamsvloeistoffen. In deze extracten kan de ene maal veel meer werkzame stof overgaan dan de andere maal, zonder dat men zich daarvan door weging, meting of andere chemofysische middelen kan overtuigen. Doseert men zulk een aftreksel in eenheden van massa of volumen, dan houdt dit dus geenszins een waarborg in, dat het eigenlijke middel in constante hoeveelheid aan de lijder wordt verstrekt. Teneinde de apotheker, resp. fabrikant, in staat te stellen dit euvel door doelmatige verdunning of indikking te verhelpen bepaalt de farmacoloog de werkingssterkte van een monster van elk extract, voordat dit in de handel wordt gebracht. Men noemt dit ijken of standaardiseren. Als voorbeeld van regelmatig geijkte geneesmiddelen noemen wij digitalis en insuline.
Onmiddellijk zij erkend, dat geen enkele farmacologische ijking in nauwkeurigheid met een chemische bepaling kan wedijveren. Men ijkt echter alleen, indien gehaltebepalingen van andere aard technisch uitgesloten zijn, zodat ook bij betrekkelijk geringe nauwkeurigheid der methode het voordeel groot is.
Om genoemde nauwkeurigheid zo groot mogelijk te maken is een diepgaande kennis omtrent de individuele gevoeligheidsverschillen t.o.v. het te ijken medicament een vereiste. Een doelmatige keuze uit de vaak talrijke werkingen van het meest geschikte ijkingscriterium vraagt grondig overleg en vooronderzoek. Het verwerken der verworven kwantitatieve gegevens tot een betrouwbaar getal, dat de sterkte van het geneesmiddel aangeeft in betrekking tot een constant vergelijkingsmonster, geschiedt veelal met behulp van toegepaste wiskunde. Door dit alles is de leer der ijking, een weelderige uitloper van de kwantitatieve farmacologie, tot een nagenoeg afzonderlijke wetenschap geworden.
Voor haar geldt, evenals voor de toxicologische controle, dat zij ondanks het vele goeds dat zij sticht, nooit volkomen waarborgen kan geven. Een praeparaat dat geijkt is, werkt daardoor niet ‘beter’; men sluit voor de standaardisering slechts een aantal kansen op inconstantheid en dus onbetrouwbaarheid uit. Het zou ons te ver voeren uiteen te zetten, door welke oorzaken dit niet voor al die kansen mogelijk is. Volstaan wij met de mededeling, dat de waarde van een ijking in het bijzonder dan beperkt is, indien zich meer dan één verwante en kwalitatief eender werkzame stof in het extract bevinden. Daar dit uitzondering is (digitalis, oestrogeen hormoon), kan men rustig zeggen, dat de ijking een hoogst belangrijke bijdrage levert o.a. tot de betrouwbaarheid van de medicamenteuze behandeling van zieken.
Uit het voorafgaande kan gebleken zijn, dat de farmacoloog er o.a. naar streeft de experimentele grondslag te leveren voor een rationele therapie. Reeds om die reden kant hij zich tegen velerlei the- rapeutische stromingen op niet-officieel ge neeskundig gebied. Hij erkent gaarne, dat er op allerlei gebied, dus ook op dat der geneeskunde, irrationele kennisbronnen kunnen zijn die totelkaar juiste meningen zouden kunnen leiden. Hij stelt echter vast, dat op therapeutisch terrein de zo verworven meningen dermate plegen in te druisen tegen de uitkomsten van proefnemingen en ervaring, dat ze nauwelijks juist kunnen zijn. Indien een langs de weg der helderziendheid ontsluierde therapeutische werking werkelijk bestond, dan moest zij toch tenminste achteraf met farmacologische methoden te bevestigen zijn! De onmogelijkheid hiervan, niet slechts voor de echte kwakzalversmiddelen, maar ook voor de producten van een georganiseerde therapeutische school, gelijk de homoeopathie, maakt de farmacoloog tot een overtuigd tegenstander van dit alles.
Daarnaast heeft hij een gepaste eerbied voor volksgeneeskunde in de goede zin des woords. Juist daar waar de civilisatie niet al te ver is voortgeschreden, is in de vaak tot caricatuur verwrongen overtuigingen der mensen een schat van juiste ervaringen van vroegere generaties verwerkt, al blijkt de opmerkingsgave daarbij dikwijls beter ontwikkeld dan het vermogen tot interpretatie. Men heeft in het verleden dan ook herhaaldelijk goede geneesmiddelen aan de volksgeneeskunde kunnen ontlenen en in landen met primitieve cultuur is deze bron nog niet geheel droog gelopen. Het is treffend, dat de wilde bevolkingen der desbetreffende streken aan nagenoeg al die planten bijzondere eigenschappen hebben toegekend, waarin later stoffen met onmiskenbare farmacologische werkingen zijn gevonden. In dit licht is ook het gebruik als genotmiddel van cacao, tabak, koffie, thee, opium e.d. te zien. Verder dan een vluchtige aanduiding omtrent de betekenis van een stof gaat de volksgeneeskunde echter niet. De farmacologie moest de weg afleggen die leidde van het cocabladeren-kauwen der Middenamerikaanse Indianen, ter bestrijding van spiervermoeidheid, tot het geneeskundige gebruik van cocaïne en zijn verwanten bij operaties, teneinde deze buiten narcose pijnloos uit te kunnen voeren.
In de volksgeneeskunde ligt iets waardevols vaak ook verborgen onder zware ballast: de Engelse arts Withering ontdekte de geneeskrachtige werkingen van digitalis, als van een der talrijke bestanddelen van een overigens waardeloos kruidenmengsel, dat door een wijze vrouw in het dorp van zijn inwoning tegen waterzucht werd aanbevolen.
Wij danken dus aan de volksgeneeskunde vele suggesties, waaronder hoogst belangrijke, doch moesten (begrijpelijkerwijze) vaststellen, dat ware kennis op het gebied der geneesmiddelenleer pas verworven wordt door noeste, systematische, experimenteel-farmacologische arbeid. De inzichten van de niet-medicus in dit opzicht te verscherpen, meer dan zijn feitenkennis te verrijken, was ons streven bij het samenstellen van dit overzicht.
S. E. DE JONGH
a. Algemeen:
F. Axmacher, Allgemeine Pharmakologie, 1938.
b. Farmacotherapie:
U. G. Bijlsma, Elementaire geneesmiddelenleer, 1947.
K. O. Möller, Pharmakologie, 1947.
T. Sollmann, A Manual of Pharmacology, 6de dr. 1945.
c. Toxicologie:
L. van Itallie en U. G. Bijlsma, Toxicologie en gerechtelijke scheikunde, 2 dln, 1928-1930.
d. IJking:
C. W. Emmens, Principles of Biological Essay, 1948.
e. Homoeopathie:
D. K. de Jongh, Critische beschouwingen over de homoeopathie, 1943.
