Lang voordat de geneeskunde in modern-wetenschappelijke zin beoefend werd, was men reeds de mening toegedaan, dat stoffen, van buitenaf toegediend, veranderingen in het menselijke lichaam te voorschijn kunnen roepen. Men grondde hierop een, veelal vrij willekeurige, behandeling van zieken.
Onbevangen bezien schuilt in genoemd feit een der grootste en nog steeds onopgeloste raadselen der levende natuur. Door ervaring ermee vertrouwd, had men echter voor verbazing en bewondering geen plaats: men rekende er zelfs krachtens een oud gezegde op, dat ‘voor elke kwaal een kruid’ behoort te wassen!In de tweede helft der 19de eeuw is men (vooral op voorbeeld van Schmiedeberg) er toe overgegaan de ‘werkingen’ van stoffen proefondervindelijk te bestuderen en te analyseren op dieren, waarmede de farmacologie als afzonderlijk vak werd ingeluid. Deze bestudeert, vooral experimenteel, de veranderingen, die na toediening van een of meer stoffen in een levend lichaam ontstaan.
Als onderdeel der geneeskunde legt zij zich daarbij een tweetal beperkingen op: 1. De belangstelling gaat allereerst uit naar de werkingen die zich in de mens kunnen voltrekken. De keuze van proefdier houdt daarmee rekening. 2. Men bestudeert in de eerste plaats stoffen waarmede de mens ook daadwerkelijk in aanraking pleegt te komen; de overige hebben slechts betekenis in zoverre werkingen aanleiding zouden kunnen zijn om ze bij mensen te gaan gebruiken.
Hier zij direct gewaarschuwd tegen het misverstand, de farmacologie uitsluitend in verband te brengen met de behandeling van zieken met geneesmiddelen (farmacotherapie). Wel is de farmacologie van eminente betekenis daarvoor (ja, levert zij daartoe de experimentele grondslag!), doch wetenschappelijk en practisch zijn de betrekkingen tot de vergiftenleer (toxicologie) even eng. Of de werking van een stof als geneesmiddel of als vergift zal worden geïnterpreteerd, hangt af van de toegepaste hoeveelheid (dosis) en van de toestand waarin het individu zich bevond. Lage doses van het vergift strychnine worden als geneesmiddel gebruikt. Een bloeddrukverhogend middel is geneesmiddel bij een patiënt met te lage bloeddruk en een vergift bij een gezonde. Er bestaan geen ‘geneesmiddelen’ en ‘vergiften’ als aparte stoffen; er bestaan slechts farmacotherapeutische en toxicologische werkingen.
Historisch doorliep de farmacologie drie fasen. In de aanvang vergenoegde men er zich begrijpelijkerwijze mede, de door ervaring verworven kennis omtrent de werkingen van geneesmiddelen proefondervindelijk te bevestigen, en er daar- door achteraf een wetenschappelijke grondslag aan te verlenen. Dit geldt b.v. voor het vingerhoedskruid (Digitalis), dat bij hartziekten uitgebreide toepassing vindt. Men weet thans, dank zij de farmacologie, waarop de werking berust, langs welke mechanismen zij tot stand komt en op welke organen of zelfs orgaandelen het middel aangrijpt. Bij de toepassing ervan kan nu op doelmatige wijze geïndividualiseerd worden.
Een volgende fase bracht de werkingen aan het licht van vooralsnog niet als geneesmiddel gebruikte stoffen, in welke werkingen vaak aanleiding werd gevonden tot het invoeren ervan in de geneeskundige practijk; een voorbeeld is de toepassing van koper bij bloedarmoede.
Grote triomfen viert de farmacologie in haar derde, en voorlopig laatste, fase: op grond van op vroegere gegevens rechtmatig gebouwde verwachtingen spoort zij de chemici aan tot het vervaardigen van geheel nieuwe stoffen met geen andere bedoeling, dan om de artsenijschat te verrijken. Alle moderne koortswerende middelen en slaapmiddelen zijn b.v. producten van deze chemotherapie, die overigens culmineert in het gebied der bestrijding van infectieziekten (salvarsan, sulfanilamiden!). Ons historisch schema was geheel farmacotherapeutisch ingesteld. Op toxicologisch gebied geldt echter dezelfde ontwikkelingsgang: de werkingen van uit de Oudheid bekende vergiften werden geanalyseerd (scheerling, arsenicum)-, van talloze stoffen kwam bij onderzoek een tot dusver onbekende giftigheid aan het licht; tenslotte ontzag men zich niet stoffen ter wille van hun voor de mens schadelijke werking te doen vervaardigen (oorlogsgassen). Zoals de fysiologie het leven aanvaardt als een praemisse bij de studie der levensverschijnselen, zo gaat de farmacoloog uit van het grondfeit, dat een stof in het lichaam een of meer werkingen kan hebben. Hij bestudeert aard en omvang dezer werkingen voor elke stof die hem belang inboezemt, doch is er even ver van af, voor het natuurverschijnsel als zodanig een afdoende verklaring te geven, als de fysioloog verwijderd is van de ontsluiering van het levensraadsel.
De meeste werkingen liggen op functioneel gebied; de verrichtingen van een of ander orgaan worden aangezet, geremd of gewijzigd. Echter ook formatieve werkingen komen voor, waarbij de morfologie van het lichaam veranderingen ondergaat: stilboestrol b.v. geeft sterke groei der vrouwelijke geslachtsorganen. Eindelijk ligt een deel der werkingen op geestelijk terrein; dat cojfeïne het brein verheldert en alcohol het vertroebelt is algemeen bekend.
De eerste vraag bij het onderzoek naar de werking(en) van een stof is kwalitatief: welke zijn de werkingen? Daarop volgt de kwantitatieve studie van hun omvang, vervolgens duikt een topisch-analytische vraagstelling op: waar, d.w.z. in welke organen of orgaandelen, grijpt de stof aan? Eindelijk richt de belangstelling zich naar het causaal-analytische: waardoor en langs welke mechanismen komt de werking tot stand? In deze fase blijft gewoonlijk het onderzoek min of meer steken, daar de diepste roerselen van het leven voor ons verborgen blijven. Niet onvermeld blijve overigens dat de moderne biochemie op dit gebied veelbelovende suggesties levert. Er worden dan ook reeds schuchtere pogingen gedaan in de zin van een gedeeltelijke synthese.
Niet slechts het lichaam verandert onder invloed van een stof, die stof kan ook gewijzigd worden bij zijn tocht door het lichaam; ook dit bestudeert de farmacologie.
Het is ondoenlijk, in kort bestek de methoden te beschrijven waarvan de farmacologie zich bedient. Naast waarnemingen met of niet kunstmatig versterkte zintuigen: microscoop!) wordt registratie der verschijnselen op grote schaal toegepast. Een groot deel der farmacologische instrumenten zijn slechts registreerapparaten, die een werking grafisch vastleggen.
Is men op waarneming zonder meer aangewezen, dan volgt toch meestal een grafische weergave der verworven gegevens. De veelzijdigheid der in gebruik zijnde technieken hangt direct samen met de haast oneindige variatiemogelijkheid in de soorten van werkingen. Studies van veranderingen in vorm of psyche stellen geheel andere methodische eisen dan die van wijzigingen in functie. Alleen reeds op het laatste gebied bestaan de meest uiteenlopende mogelijkheden. Als een stof b.v. de graad van samentrekking van een spier verandert, dan voltrekken zich mechanische, thermische, chemische en electrische wijzigingen.
Het spreekwoordelijke proefkonijn deelt in het farmacologische laboratorium zijn lot met honden, katten, marmotten, ratten, muizen, apen, geiten en eventueel ook met vogels, wormen en insecten.
De keuze van een proefdier hangt af van de aard der vraagstelling. In sommige gevallen is gelijkenis met de mens een vereiste, in andere (b.v. bij een standaardisering of ijking) komt het vooral aan op een duidelijk afgrensbaar, nauwkeurig meetbaar en bij herhaling met regelmaat opnieuw verwezenlijkbaar effect. In het algemeen kan men, zonder miskenning der grote verscheidenheid die de farmacologische reacties der verschillende diersoorten ten toon spreiden, zeggen, dat de mogelijkheid om gegevens op andere soorten over te dragen niet tegenvalt. Indien een verschijnsel in grote trekken voor uiteenlopende dieren blijkt te gelden, is de kans groot dat ook de mens op soortgelijke wijze reageert. Men zij overigens gerust: de farmacoloog is zich er zeer wel van bewust dat een mens geen witte muis is, ook zonder dat dit hem uit kringen van sceptici van tijd tot tijd wordt voorgehouden. Met de nodige voorzichtigheid bij het maken van gevolgtrekkingen kan niettemin een groot deel van zijn werk geleverd worden aan dieren die zoölogisch-systematisch een van de mens tamelijk verwijderde plaats innemen.
Het hart van alle daarop onderzochte zoogdieren slaat krachtiger door vingerhoedskruid en de baarmoeder van alle groeit door stilboestrol, al zijn er onderlinge verschillen op ondergeschikte punten. De keuze van een proefdier wordt soms dan ook bepaald door overwegingen van zeer banaal-practische aard; het konijn heeft voor het afnemen van bloedmonsters buitengemeen geschikte oren, de rat plant zich gemakkelijk voort e.d. Voor sommige doelstellingen kan een bepaalde diersoort volmaakt ongeschikt zijn. Zo ontbreekt b.v. bij de rat de galblaas.
Slechts in de minderheid der gevallen behoort het werk van de farmacoloog in letterlijke zin onder vivisectie gerekend te worden. Indien hij b.v. gebruik maakt van de ervaring, dat het hart van een onthersend of zelfs onthoofd dier tijdenlang doorslaat, indien men slechts zorgt voor kunstmatige ademhaling en temperatuurregeling, dan mogen de door hem in hun reactie op een toegediende stof bestudeerde lichaamsdelen nog ‘leven’, het individu waartoe zij behoorden was reeds voor de aanvang van de proef ‘dood’. Als hij werkt op overlevende organen of zelfs weefselcultures geldt deze uitspraak met zo mogelijk nog meer zekerheid. Niettemin, ook met levende dieren wordt gearbeid! Daarbij geldt de vaste regel, dat elk ingrijpen dat bij een patiënt tot narcose of plaatselijke verdoving aanleiding zou hebben gegeven, dit bij het dier ook doet. Dergelijke operaties hebben veelal ten doel één of meer organen weg te nemen of buiten werking te stellen, teneinde na te gaan of een bepaald farmacologisch effect daardoor opgeheven wordt. Ook in deze gevallen is de farmacoloog terecht wars van dierenmarteling in elke vorm, al eist hij het recht voor zich op om over het proefdier te beschikken ter wille van medische wetenschap en practijk.
Het bovenstaande kan wellicht aan duidelijkheid winnen door een schematisch voorbeeld van een, zij het onvolledige, farmacologische analyse. Een wille- keurige stof A blijkt bij een daarop gerichte registratie bloeddrukstijging te veroorzaken.
De kwaliteit der werking is daarmee bepaald. Met dezelfde methode kan nu het kwantitatieve verband tussen dosis en werkingsgraad benevens het werkingsmaximum worden nagegaan. Daarna rijst de (topische) vraag naar het aangrijpingspunt; in aanmerking komen een versterking van de hartslag, een samenknijpen van slagaderen of een vermeerdering van het circulerende bloedvolume. Proeven met geïsoleerde harten, resp. slagaders en rechtstreekse bepalingen van het bloedvolume kunnen nu uitsluitsel geven, terwijl de rol van het centrale zenuwstelsel als eventuele bemiddelaar van elk dezer werkingen tevoren kan worden bepaald door na te gaan of de bloeddrukstijging nog intreedt na opheffing der zenuwverbindingen.
Veronderstellen wij, dat de werking teruggebracht kan worden op een samentrekking der slagaderspiertjes, dan kunnen enige schuchtere vragen van causale aard aan een onderzoek worden onderworpen. Geldt het effect ook voor andere gladde spieren? Zo ja, voor alle? Schuilt er bij mogelijke selectie in dit opzicht enig (biologisch) systeem in de werkingsdistributie? Kan deze samentrekking van gladde spieren in verband worden gebracht met de verstoring van een biochemisch evenwicht? Met het beantwoorden van vragen gelijk de laatste eindigt dan vooralsnog de taak van de farmacoloog. Waarom juist deze stof een bepaald chemisch evenwicht verstoort en hoe deze stoornis aanleiding geeft tot vitale toestandsveranderingen vermag hij niet te zeggen.
Algemene beschouwingen Na het bovenstaande zou kunnen volgen een opsomming van de feitelijke, door de farmacologie aan het licht gebrachte gegevens, doch het is duidelijk, dat dit, gezien het practisch oneindige aantal in aanmerking komende stoffen en het sterke uiteenlopen van hun werkingen, in kort bestek niet voor uitvoering vatbaar is. In plaats van willekeurige grepen te doen uit de bijzondere farmacologie willen wij dus liever de belangrijkste algemene begrippen omschrijven. Vervolgen wij daartoe eerst het lot dat een stof in het lichaam kan ondergaan.
Een stof kan een werking hebben op de plek waar hij met het lichaam in aanraking komt (zalf op een zieke huid; etsende vergiften, zoals sterke loog). Meestal is echter van meer betekenis de reactie die intreedt op een of meer plaatsen in het lichaam, nadat dit de stof heeft opgenomen en met de bloedsomloop rondgevoerd. Naast een plaatselijke onderscheidt men dus een algemene werking.
Het is voor deze laatste niet onverschillig langs welke weg de stof het lichaam binnendringt. Het tempo van resorptie (opslorping) is niet overal even groot, terwijl de af te leggen weg hinderpalen kan opleveren: opneming langs het maagdarmkanaal stelt de stof bloot aan de vernietigende werking van verteringssappen en leidt, dank zij de bijzondere vaatverzorging, tot passeren van de lever, welk orgaan een sterke ontgiftende functie bezit.
De meest gebruikelijke toedieningsweg is niettemin die langs de maag; men spreekt dan van het ‘innemen’ van een middel. Ook andere slijmvliezen komen echter in aanmerking. De endeldarm heeft, afgezien van de mogelijkheid van locale applicatie, het voordeel van een vaatverzorging te bezitten die de opgeslorpte stof in de algemene circulatie brengt, zonder haar eerst aan de lever over te leveren. Hetzelfde bereikt men tegenwoordig door kleine pilletjes lang in de mond te houden zonder ze in te slikken. Ook de slijmvliezen van neus en keelholte (snuifpoeders, verstuivingen) komen in aanmerking.
Terwijl de meeste slijmvliezen grote opslorpingskansen bieden, geldt dit niet voor de (onbeschadigde) huid. Toch laat deze sommige stoffen door, wat zowel farmacotherapeutisch als toxicologisch van belang kan zijn. Een zeer oude behandelingsmethode tegen syfilis is de smeerkuur met kwik. Tabakssmokkelaars, die de bladeren onder het hemd verborgen hadden, kregen nicotinevergiftiging, toen zij bij een haastige vlucht gingen transpireren. Ook het meest fysiologische resorptie-orgaan dat wij kennen, het slijmvlies van de darm, slorpt intussen niet alles op. Niet slechts grote moleculen, doch ook sommige zouten zijn hiervan uitgesloten. Zo is de purgerende werking van magnesiumsulfaat en verwanten (bitterwater) terug te brengen op het feit dat resorptie daarvan, en dientengevolge ook die van het osmotisch vastgehouden water, uitblijft waardoor de inhoud van de dikke darm brijigende ontlasting vergemakkelijkt wordt.
Sinds ongeveer een eeuw pleegt men stoffen ook in te spuiten, d.w.z. men drijft ze onder lichte druk door een steekopening heen. Meestal worden zij dan in het onderhuidse weefsel gedeponeerd. Het heeft echter bij sommige stoffen voordelen dieper te prikken, tot in de spier. In beide gevallen geschiedt de resorptie sneller dan na innemen en wordt de lever omzeild.
Resorptie is geheel overbodig bij rechtstreeks inspuiten in een ader. Dit wordt niet slechts toegepast om tijd te winnen, doch ook bij geneesmiddelen die onderhuids of in de spier weefselversterf (necrose) geven; deze blijft in de ader uit, daar het passerende bloed onmiddellijk voor een doelmatige verdunning zorg draagt. Tegenwoordig schrikt men in noodgevallen zelfs niet terug voor een inspuiting in het hart zelf. Op deze wijze kan men dit orgaan soms nog gunstig beïnvloeden als de bloedsomloop reeds stilstaat; de inspuiting heeft dan het karakter van een plaatselijke toediening.
Eenmaal in het bloed opgenomen vindt meestal een gelijkmatige verspreiding van de stof door het lichaam plaats. De verschillende organen krijgen dus de kans om hem weer aan het bloed te ont. trekken welke kans slechts belemmerd wordt lichaam in geval van binding aan de bloedwei (pilocarpine) of -lichaampjes (kinine). Zij maken van die kans echter meestal een zeer verschillend gebruik. In het bijzonder lijkt het, of de hersenen een geheimzinnige, anatomisch niet aanwijsbare, beschuttende wand bezitten, die ze tegen het binnendringen van vele vreemde stoffen beschut (‘barrière hémato-encéphalique’). Verder zijn de verdelingscoëfficiënten, b.v. die tussen water en vet, van betekenis, gezien het grote verschil in gehalte van vetachtige stoffen (lipoieden)van verschillende organen onderling. De stof verdeelt zich immers over vet en water volgens de oplosbaarheidsverhoudingen, zodat in vet goed oplosbare stoffen (narcotica) een totaal andere distributie ondergaan dan die welke een voorkeur voor water hebben.
Afgezien van deze algemene regels zijn er tal van speciale voorbeelden van een electieve orgaanverdeling waarvan de oorzaken onbekend zijn. Men kan daar een scherpe indruk van krijgen na het inspuiten van verschillende kleurstoffen.
Het is wel duidelijk dat de bijzonderheden welke de verdeling van een stof kenmerken, niet zonder invloed zijn op de plaats van werking. Geenszins mag men echter zeggen, dat een stof op een orgaan werkt, omdat hij in dat orgaan wordt opgenomen. Neemt het orgaan slecht op, dan moet elke reactie ervan welhaast uitblijven; het wel opnemen is echter geen waarborg voor het tot stand komen van zulk een reactie: het beroemde hartmiddel digitalis b.v. wordt behalve door het hart ook in sterke mate opgenomen door de skeletspieren, waarbij elke werking van enige betekenis uitblijft.
In het feit, dat een stof door de cellen van een orgaan uit de bloedbaan wordt opgenomen, volgt niet, dat hij ook gebonden wordt. Is dit wel het geval, dan kan geleidelijk de hoofdmassa van de stof in zulk een orgaan vastgelegd worden; de gehele dosis komt ten goede (of ten kwade) aan bedoeld orgaan. Bij het uitblijven van een binding zijn alle organen aan eenzelfde, betrekkelijk lage concentratie blootgesteld, die niet slechts van de toegediende dosis, doch ook van de afmetingen van het lichaam afhangt. Een aardige modelproef kan dit verduidelijken. Brengt men twee vissen resp. in een grote en een kleine bak water waaraan dezelfde dosis alcohol is toegevoegd, dan gaat eventueel slechts de tweede in narcose; de werking wordt bepaald door de concentratie. Hangt men daarentegen twee kikkerharten resp. in een grote en een kleine bak met digitalisoplossing, dan ziet men de hartveranderingen, en bij vergiftiging de hartstilstand, in beide gevallen tot stand komen bij een gelijk aantal gewichtseenheden werkzame stof, omdat de gehele hoeveelheid door het hart gebonden wordt; de werking hangt af van de dosis.
Er zijn dus stoffen die werken volgens het dosistype en andere die het concentratietype volgen. Er is nog een derde mogelijkheid, waarop hiernietkan worden ingegaan: die der z.g. potentiaalvergiften.
Over de verdeling van stoffen in het lichaam valt voorts nog op te merken, dat deze soms bij ziekelijke toestanden gewijzigd is: het op zieke gewrichten heilzaam werkende salicylzuur komt uit het natriumzout bij voorkeur vrij in die gewrichten welke door ontsteking een zure reactie hebben gekregen.
Een in het lichaam gebrachte stof blijft als zodanig meestal niet voor goed aanwezig. Een uitzondering daarop maken b.v. ingeademde kooldeeltjes, die in de lymfklieren van de long kunnen worden ingekapseld. Meestal worden de stoffen na korte tijd geëlimineerd en wel of uitgescheiden (excretie) of althans in andere omgezet, die op hun beurt meer of meestal minder werkzaam kunnen zijn. Op deze omzettingen (waarbij o.a. de lever van grote betekenis is) volgt dan veelal wederom een excretie. Een uitzondering op dit laatste wordt gevormd door de zouten van zilver, die aanleiding kunnen geven tot een blijvend, van buiten zichtbaar, zilverneerslag in de huid.
Als uitscheidingsorganen komen in aanmerking het darmkanaal, de urinewegen, de long en ook de huid. Op bijzonderheden worde hier niet ingegaan. Slechts zij gewezen op het principiële verschil tussen de uitademingslucht en de ontlasting enerzijds, de urine en de excretieproducten van de huid anderzijds. Terwijl de beide laatste geheel geleverd worden van binnen uit, bestaan de uitademingslucht en de ontlasting grotendeels uit een massa die nooit in het eigenlijke lichaam heeft vertoefd en waaraan slechts uitgescheiden stoffen (koolzuur en waterdamp, resp. metaalzouten) zijn toegevoegd.
De eliminatie is wel is waar afhankelijk van de in het lichaam voorradige hoeveelheden van een stof; zij vangt niettemin practisch aan, zodra de stof zich in het lichaam bevindt. Dit verklaart, waarom een toedieningsweg die gekenmerkt wordt door een snelle resorptie, niet slechts leidt tot een snellere, doch ook tot een sterkere werking. Tijdens de kortdurende resorptie is weinig gelegenheid tot eliminatie, zodat de concentratietop (en daarmee het werkingsmaximum) niet alleen vroeger, doch ook hoger komt te liggen.
Resorptie en eliminatie moeten dus in een gelijktijdig voorstellingsbeeld worden opgenomen, wil men geen onjuiste indruk krijgen. Dit moge nog uit een voorbeeld blijken. Het, na injectie sterk werkzame, bekende pijlvergift curare is, indien in genomen, ook in hoge dosis onwerkzaam; men kan een vergiftigde wond straffeloos uitzuigen. De slotsom ligt voor de hand, dat de stof in het darmkanaal of kapot gemaakt of althans niet geresorbeerd wordt. Echter, bij dieren met operatief buiten functie gestelde nieren geldt het bovenstaande niet, en wel kennelijk omdat de eliminatie door de nieren moet geschieden en dus van een ongestoorde nierfunctie afhankelijk is. De onwerkzaamheid bij normale individuen blijkt dus een gevolg te zijn van het feit, dat de eliminatie in gezonde nieren gelijke tred houdt met de resorptie!
Hierbij sluit ongedwongen een voor de practijk belangrijker ervaring aan. De gebruikelijke en op zichzelf onschuldige dosis van het narcoticum avertine leidt tot zware vergiftiging bij lieden wier nieren of lever ziek zijn, waardoor de eliminatie (die dus in de gebruikelijke dosering is geconverteerd) is belemmerd.
[i]
