Versterkt dorp, gelegen aan de monding van de vaart van Steenwijk naar de Zuiderzee. In 1383 wordt het voor het eerst genoemd, dan nog als ‘Grote Zijl’; in 1524 spreekt men van ‘Bluxiel’.
De stad Steenwijk liet in 1438 ter plaatse van het huidige ‘Oude Verlaat’ een sluis in de zeedijk aanleggen, de ‘Steenwijker Zijl’. Bij de verbetering van de Steenwijker Aa en de aanleg van een kanaal van Muggenbeet naar Blokzijl, ontstond omstreeks 1560 wat zuidelijker een nieuwe sluis, de ‘Vollenhoofse Zijl’.
De buitendijks gelegen kolk werd als haven in gebruik genomen. De Zuiderstraat, de Bierkade en de Kuinderstraat volgen nog het tracé van de oude zeedijk.
Te Blokzijl dreef men handel in veldkeien uit Steenwijk en turf uit Giethoorn en Scheerwolde. In 1581 liet Diederik Sonoy het dorp versterken toen hij het belegerde Steenwijk te hulp kwam.
Dit resulteerde in een zeshoekige gebastionneerde vesting die zowel het dorp als de haven omsluit.Blokzijl werd een vestigingsplaats voor doopsgezinden, die lange tijd in drie groeperingen verdeeld waren: de Waterlanders, de Dantzigers en de Vlamingen hadden elk een eigen kerk. Vanwege zijn strategische ligging werd Blokzijl een voorpost voor Holland, dat het krijgsvolk voor de wallen leverde. Er ontwikkelde zich in het bijzonder een sterke band met Enkhuizen. In 1590 verkreeg Blokzijl het recht van waag. Bierbrouwerijen en vooral de turfhandel op Holland zorgden tussen omstreeks 1615 en 1672 voor een grote bloei. Troepen van de bisschop van Munster namen Blokzijl in 1672 in, maar al na vijf weken werd het weer bevrijd door de Friezen onder leiding van Albert Christoffel van Hania.
Vanwege dit heldhaftige verzet verkreeg Blokzijl in 1675 stadsrechten van Willem III, maar deze werden door de Staten van Overijssel niet erkend en kort daarop weer ingetrokken. Blokzijl maakte een bloeiperiode door in de tweede helft van de 18de eeuw, maar na de Franse tijd was Blokzijl een sterk verarmde gemeente die bovendien veel te lijden had van de watersnood in 1825. Uit de mattenvlechterij als huisnijverheid en werkverschaffing voor weeskinderen ontstond in 1865 de Overijsselse tapijtfabriek S. Koopmans Jzn. Daarnaast was tussen 1824 en 1926 de houtzagerij van de familie Loos belangrijk. In het verlengde van een in 1709 ter plaatse van de Vollenhoofse Zijl aangelegde nieuwe sluis, kwam in 1912-'13 de huidige sluis tot stand.
Van 1914 tot 1934 was Blokzijl het eindpunt van de stoomtram vanuit Zwolle. De oude waag werd in 1928 afgebroken. Na de inpoldering van de Noordoostpolder is de plaats met haar grote havenkom en historische bebouwing een belangrijke trekpleister voor de recreatievaart geworden.
