Stad, ontstaan in het begin van de 11de eeuw als dijknederzeting aan de zuidelijke oever van de (Oude) Rijn ter hoogte van de huidige Breestraat. Ten zuidwesten hiervan liet Floris II begin 12de eeuw een grafelijk hof bouwen met een aan St.
Pieter gewijde kapel (gewijd 1121) en een gevangenis (Gravensteen). Aan de noordoostzijde, op de strategisch belangrijke plek waar de Oude en de Nieuwe Rijn samenvloeien, bouwde men rond 1200 een stenen burcht op een kunstmatige heuvel.
Rond 1250 werd het bewoonde gebied zuidwaarts uitgebreid tot de als vestinggracht gegraven Rapenburg en Steenschuur. Leiden kreeg in 1266 van graaf Floris V stadsrechten op grond van een ouder stadsprivilege (vóór 1222).
De bloeiende lakennijverheid leidde in de 13de en 14de eeuw tot stadsuitbreidingen. In 1294 werd het zogeheten Hogeland tussen de beide Rijnarmen bij de stad getrokken en groef men aan de oostzijde de Hooglandsekerkgracht en de Hooigracht.
De hier in 1314 gestichte St.-Pancraskapel werd in 1366 tot kapittelkerk verheven.De Oude Vest vormde de noordelijke begrenzing van de in 1346-'55 verwezenlijkte tweede stadsuitbreiding. In het nieuwe gebied stond de al rond 1330 gestichte O.L.-Vrouwekerk, die in 1365 de status van parochiekerk kreeg. De Turfmarkt vormde de westelijke begrenzing van deze uitleg. Een derde grote uitbreiding kwam in 1385-'89 tot stand door het graven van de (huidige) Witte Singel, Zoeterwoudsesingel en Geregracht. Het Rapenburg kwam hierdoor geheel binnen de stad te liggen en ontwikkelde zich vervolgens geleidelijk tot de belangrijkste woongracht van Leiden. In 1389 kreeg Leiden het recht om de stad te ommuren en had het de omvang bereikt die het tot het begin van de 17de eeuw zou behouden.
Door de strijd tussen de Hoeken en de Kabeljauwen en de concurrentie van goedkoop Engels laken begon in de 15de eeuw een periode van economische stagnatie. De ommekeer volgde na het beleg door Spaanse troepen in 1573-'74. Na Leidens ontzet (3 oktober 1574) beloonde Willem van Oranje de stad in 1575 met de stichting van een universiteit. Gunstige vestigingsvoorwaarden leidden ertoe dat veel vluchtelingen uit de Zuidelijke Nederlanden zich in Leiden vestigden. De oude lakennijverheid maakte plaats voor een meer gedifferentieerde textielproductie, waardoor de stad in de 17de eeuw tot één van de grootste textielproducenten van Europa zou uitgroeien. Voor de huisvesting van de fors toenemende bevolking bebouwde men aanvankelijk de voormalige kloosterterreinen en de zogenaamde raamlanden (waar de lakenstof werd gedroogd).
In 1602-'04 volgde een bescheiden uitbreiding aan de oostzijde tussen Havenkade en Zuidsingel. Ten noorden van de stad kwam in 1611 een grotere uitleg tot stand met de Maresingel als begrenzing en de Langegracht als centrum. Dit gebied was vooral bedoeld voor de textielnijverheid. Een oostelijke uitbreiding van deze strook met de Verversstraat en de Blekerskade volgde in 1644. Aan de oostzijde van de stad ontstond verder een vooralsnog laatste stadsuitbreiding (1659) met daarin de vooral als woongrachten bedoelde Herengracht en Oranjegracht. In het midden van de 17de eeuw was Leiden met 70.000 inwoners na Amsterdam de tweede stad van de Republiek.
Bij de uitbreidingen werden de oude stadsmuren gesloopt en enkele oudere grachten gedempt of overkluisd. Rond 1670 kwam een nieuw verdedigingsstelsel rond de stad gereed met in totaal veertien bastions.
In de 18de eeuw liep de welvaart sterk terug, waardoor het bevolkingsaantal tot onder de 30.000 daalde. Veel van de oude verkrotte bebouwing werd gesloopt. De ontploffing van een kruitschip in 1807 vaagde een groot deel van de bebouwing langs de Steenschuur weg. Na de aanleg van de spoorlijn Haarlem-'s-Gravenhage in 1842 volgde de aanleg van de Stationsweg naar het nieuwe station. Op de noordelijke en oostelijke wallen vestigden zich vanaf 1835 textielfabrieken. Daarnaast werden diverse andere fabrieken opgericht, zoals conserven- en meelfabrieken.
Dankzij de economische opleving groeide de stedelijke bevolking weer. Tussen 1816 en 1881 werd het grootste deel van de bolwerken geslecht en op de Zijlpoort en de Morschpoort na vielen ook de stadspoorten onder de slopershamer. Op de vrijgekomen gronden kwamen begraafplaatsen en parken te liggen. Ook vond verdere uitbreiding van de Hortus Botanicus plaats en kreeg de Sterrenwacht een terrein ter beschikking.
Na 1896 verwierf Leiden ten koste van de omringende gemeenten grondgebied buiten de singels. Die gronden waren in gebruik als tuinderijen, wasserijen en blekerijen en er lagen enkele buitenplaatsen. De eerste planmatige uitbreiding buiten de singels vond in 1881 plaats, aan de zuidwestzijde de wijk Vreewijk op het grondgebied van de gelijknamige buitenplaats. Als uitvloeisel van de Woningwet (1901) bouwden de woningbouwverenigingen diverse nieuwe woonwijken, onder meer in de Stadspolder aan de noordzijde toen in 1920 opnieuw een deel van het grondgebied van aangrenzende gemeenten werd geannexeerd. Het uitbreidingsplan van 1933 van bureau Granpré Molière, Verhagen & Kok voorzag in verdere zuidwaartse uitleg, met onder andere in de Cronesteinse Polder de tuinwijkachtige Professorenwijk en Burgemeesterswijk.
Bepalend voor het stadsbeeld zijn de vele gebouwen van de Leidse Universiteit.
De toenemende behoefte aan gebouwen voor wetenschappelijk onderzoek en onderwijs vanaf het midden van de 19de eeuw resulteerde in diverse nieuwe gebouwen op de terreinen die na de kruitramp en het slechten van de bolwerken waren vrijgekomen. Ook in de laatste decennia van de 20ste eeuw zijn verschillende universiteitsgebouwen tot stand gekomen aan de oude stadsrand en aan de westzijde in de Pesthuispolder (Academisch Ziekenhuis). Na de wijziging van de gemeentegrens in 1966 zijn aan de noordzijde in de Broekpolder de Merenwijk en aan de zuidwestzijde de Fortuinwijk en de Stevenshof verrezen. Na de Tweede Wereldoorlog heeft men in de binnenstad versneld grachten gedempt en oude panden gesloopt en gesaneerd, waardoor veel van het karakter als typische Hollandse ‘waterstad’ is verdwenen. Na 1970 heeft het behoud en herstel van de woonfunctie meer aandacht gekregen, in de vorm van stadsvernieuwing en nieuwbouw. Op het vrijgekomen terrein van de Doelen is een gevarieerde universiteitsbebouwing ontstaan.
Daarnaast zijn er veel restauraties uitgevoerd. De binnenstad van Leiden is een beschermd stadsgezicht.
