De 8ste Februari 1865 mag als de geboortedag der erfelijkheidsleer beschouwd worden: op die datum hield pater Gregor Mendel, leraar aan de Realschule te Brno, later prelaat en abt van het Augustijnermethoden klooster aldaar, zijn classiek geworden voordracht voor de Naturforschende Verein, waarin hij de resultaten en conclusies mededeelde, die uit zijn werk in zijn proeftuin waren voortgekomen. Hij wees ons de weg om door het kruisen van twee in één scherpbepaalbare eigenschap verschillende organismen (b.v. erwten met ronde en met gerimpelde zaden) en het opkweken van de nakomelingschap in eerste, tweede, derde en volgende generaties een regelmaat voor het erfelijk gedrag van deze eigenschappen te ontdekken; hij grondvestte daardoor de proefondervindelijke, experimentele methode in de erfelijkheidsleer, de methode die de fundamentele uitgangspunten zou verschaffen, van waaruit het gehele terrein verder geëxploreerd kon worden.
In hetzelfde jaar publiceerde de Engelse medicus Galton in een kort tijdschriftartikel de uitkomsten van zijn studies over de erfelijkheid van intellectuele gaven en van karaktertrekken bij de mens (in 1869 in een groter werk behandeld en later door talrijke andere publicaties gevolgd); hij maakte daardoor een begin met het statistisch-genealogische afstammingsonderzoek betreffende de erfelijkheid, een methode, die weliswaar niet de theoretische grondslagen onthullen kan, maar wel voortreffelijke gegevens oplevert met betrekking tot organismen, waarbij het experiment om een of andere reden uitgesloten is. Deze statistisch-genealogische methode onderzoekt een bepaald thans levend individu, gaat na in hoeverre de eigenschappen van dit individu aanwezig zijn bij diens ouders, grootouders, overgrootouders enz., dus in opklimmende lijn, breidt dit onderzoek ook uit in de zijlijnen van ooms en tantes, neven en nichten en in de aangetrouwde families en verkrijgt daardoor gegevens over een reeks generaties, die een stamboom vormen. Aan deze methode heeft Galton in 1875 nog een tweede toegevoegd: de studie van één-eiige tweelingen, paren van individuen, die geboren werden uit dezelfde bevruchte eicel, buitengewoon sterke gelijkenis vertonen en als in erfelijk opzicht identiek beschouwd mogen worden. De latere ontwikkeling van dit tweelingonderzoek heeft grote hoeveelheden statistische vergelijkingen tussen één-eiige en twee-eiige tweelingen samengebracht en daardoor tot belangrijke conclusies op erfelijkheidsgebied geleid.
Omstreeks 1880 volgt dan een reeks van ontdekkingen door verschillende onderzoekers (O. en R. v. Hertwig, E. Strasburger, E. van Beneden e.a.), die door microscopische waarneming van de bouw van de celkern gedurende het delingsprocesdaarin bepaalde bestanddelen, de kernlissen of chromosomen konden vaststellen en op goede gronden meenden, hierin de stoffelijke grondslag der erfelijkheid te mogen zien. Hun waarnemingen werden in theoretische richting vooral uitgewerkt door August Weismann, die in 1886 het begrip kiemplasma als materiële basis der erfelijkheid poneerde en dit in verband begon te brengen met de chromosomen. Hij verschafte daardoor bestaansrecht aan een onderzoekingsmethode, de celkundige of cytologische, die tracht door waarneming van deze chromosomen, van hun structuur en van hun levensloop, de localisatie der voor de erfelijkheid verantwoordelijke substantie vast te stellen.
14 Maart 1900. De onbekend gebleven feiten van Mendel werden in 1900 door drie onderzoekers bijna gelijktijdig opnieuw gevonden en zijn conclusies werden bevestigd: eerst door onze landgenoot Hugo de Vries, die op 14 Maart 1900 een artikel hierover aan de Deutsche Botanische Gesellschaft ter publicatie aanbood, spoedig daarna door Carl Correns (24 April) en [I]E.[/I] v. Tschermak (2 Juni) in analoge artikelen. Deze vrijwel gelijktijdige mededelingen van drie zijden hadden een min of meer explosieve ontplooiing van het experimentele erfelijkheidsonderzoek ten gevolge.
1903. De Deense hoogleraar Wilhelm Johannsen legde het verband tussen de genealogische methode van Galton en de experimentele van Mendel, doordat hij uit een massa bruine bonen, die statistisch ten opzichte van het zaadgewicht een ideale frequentiecurve toonde, door selectie enkele stammen wist te kweken, waarvan de nakomelingschappen bij onderlinge vergelijking in erfelijk opzicht verschillend bleken te zijn .Zo kwam hij tot de opstelling der begrippen populatie als willekeurig voorhanden zijnde groep van individuen en zuivere lijnen als in erfelijk opzicht homogene onderdelen van een populatie.
31 Juli 1906. In zijn openingsrede voor het Derde Internationale Congres over bastaardering en plantenveredeling doopte de voorzitter, William Bateson, de erfelijkheidsleer met de internationale term genetica. Bateson was onmiddellijk na de herontdekking van de conclusies van Mendel in 1900 overtuigd geworden, dat hier een wetenschappelijk hoogst belangrijk beginsel in het spel zou zijn en hij heeft door zijn ruime blik en zijn krachtig eigen onderzoek veel bijgedragen tot de opbouw van de genetica als afzonderlijke wetenschap.
1910. Met behulp van zijn medewerkers Bridges, Muller en Sturtevant opent Thomas Hunt Morgan het bijna onafzienbare gebied van kruisingsproeven met de bananenvlieg, Drosophila melanogaster, een soort, die bijzonder rijk aan afwijkende vormen bleek te zijn en bovendien voortreffelijk geschikt voor een onderzoek naar de kernlissen, de chromosomen.
Door deze zeer gelukkige keuze van materiaal zou Morgan in staat zijn de experimentele methode met de cytologische te verbinden en zo een goedgefundeerde theorie over de localisatie van de stoffelijke grondslag der erfelijkheid in die draadvormige chromosomen op te bouwen.
Door deze drie wijzen van werken: de proefondervindelijke, de statistisch-genealogische en de cytologische en hun gecombineerde resultaten, is de erfelijkheidsleer als gaaf-afgeronde tak der algemene biologie, als genetica tot stand gekomen.
De zoeklichten dezer verschillende methoden hebben zich tenslotte alle op eenzelfde punt gericht, een punt, dat het eerst door het experiment-Mendel was onthuld: het gen als eenheid van erfelijke aanleg. Om dit centrale punt van de gehele erfelijkheidsleer zichtbaar te maken, moeten de zoeklichten echter door twee groepen van beletselen heendringen: ze moeten de uiterlijkheid van de kenmerken oplossen, de z.g. verschijningsvorm (faenotype genoemd) doorbreken en de daarachter liggende erfelijke eigenschappen ontbolsteren én ze moeten het gehele complex van erfelijke aanleg, het genotype, door analyse tot zijn eenheidskenmerken terugbrengen en stuk voor stuk elk afzonderlijk kenmerk uit het geheel van het faenotype nader beschouwen.
Het eerste kan soms gemakkelijk, kan echter ook zeer moeilijk zijn: het uiterlijk aan plant, dier of mens waarneembare kenmerk komt tot stand als gevolg van de erfelijke aanleg, zoals deze in zijn ontplooiing al of niet, min of meer door de levensomstandigheden, milieu of peristase genoemd, wordt beïnvloed.
Er zijn erfelijke eigenschappen, die van de werking van het milieu vrijwel onafhankelijk zijn en zich onder alle omstandigheden op dezelfde wijze en in dezelfde graad uiten; er zijn er ook, die door de invloed van de omgeving sterk in hun uiting worden geleid en dan een gemodificeerd kenmerk te voorschijn roepen. Dergelijke modificaties kunnen bij de beoordeling van een organisme zeer misleidend zijn; ze geven aanleiding tot een soms vrij aanzienlijke variabiliteit (vgl. art. Variabiliteitsleer). En vooral moeilijk wordt het vaststellen van de erfelijke grondslag, indien de levensomstandigheden alleen in een bepaalde ontwikkelingsperiode van het organisme inwerken (de z.g. gevoelige of sensibele periode) en hun gevolgen pas veel later in de ontwikkeling zichtbaar worden. Zo komt het vleugelpatroon bij vlinders tot stand door de kleuringsprocessen, die in een ontelbaar aantal vleugelschubben plaats hebben; elke vleugelschub op zichzelf maakt een sensibele periode door, waarin door de omgevingstemperatuur beslist wordt welke kleurstof veel later in deze schub zal zichtbaar worden. De modificeerbaarheid van het vleugelpatroon berust dus voor een groot deel hierop en alleen door nauwkeurig onderzoek kan uitgemaakt worden, hoe de samenhang tussen het faenotype van de vleugeltekening en het daaraan ten grondslag liggende genotype in werkelijkheid is.
Een tweede moeilijkheid ligt in het optreden van z.g. blijvende modificaties. Een bepaald kenmerk, dat tot stand komt als reactie van de erfelijke aanleg op het milieu, kan in het lichaam van het organisme zo vast verankerd worden, dat het, ook nadat de levensomstandigheden weer geheel veranderd zijn, gedurende het hele verdere leven zichtbaar blijft en zelfs bij ongeslachtelijke vermenigvuldiging door de dan afzonderlijk levende individuen behouden wordt, ook al zijn deze aan een ander milieu onderworpen. In sommige gevallen kan deze nawerking van vroegere levensomstandigheden zelfs na een geslachtelijk voortplantingsproces enige tijd voortduren: wanneer we kledermotten met wol voeren, die door Soedanrood gekleurd is, dan wordt deze kleurstof in het lichaam van de mot opgenomen, in de eicellen vastgelegd en gedurende enige generaties in moederlijke lijn op de nakomelingen overgebracht, waardoor een schijnbare erfelijkheid tot stand komt. De roodkleuring is echter een modificatie, is niet erfelijk bepaald, maar uitsluitend het gevolg van het feit, dat de inhoud der lichaamscellen in een vorige generatie op kunstmatige wijze gekleurd wordt.
Ten derde is een hindernis bij de bepaling van de erfelijke grondslag gelegen in het feit, dat eenzelfde kenmerk van het volwassen organisme langs verschillende wegen, die op verschillende erfelijke basis berusten, bereikt kan worden (specifiteit). De normale vleugel van een kleine vliegensoort, Drosophila funebris, bezit tussen de twee achterste horizontale aderen een dwarsader; bij sommige dieren ontbreekt deze echter geheel. Door de aanwezigheid van overgangsvormen kon worden vastgesteld, dat hier drie erfelijk-verschillende typen bestaan ; in het type a begint het ontbreken aan de achterzijde, in b aan de voorzijde van de vleugel en in c aan beide zijden Drie erfelijke typen van het ontbreken van de dwarse aders in de vleugel van Drosophila funebris (naar Timoféeff-Ressovsky)
tegelijk. Hoewel dus het eindresultaat in alle drie typen hetzelfde is, ontstaat dit op verschillende manieren, die elk erfelijk zijn vastgelegd.
De eerste taak, die exact erfelijkheidsonderzoek ons voorlegt is dus deze, dat elke modificatie moet worden uitgeschakeld en dus de levensomstandigheden, zo volledig als technisch maar bereikbaar is, voor alle organismen uniform gemaakt moeten worden.
De tweede voorwaarde voor een nauwkeurig bepalen van de erfelijkheid ligt in een analyse van het kenmerkencomplex, dat elk levend wezen ons te zien geeft. Er zijn kenmerken, die op zichzelf een scherp-afgebakende eenheid vormen; er zijn er ook, die in hun erfelijke grondslag uitermate gecompliceerd zijn. In dit laatste geval moet getracht worden, het complex in zijn samenstellende eenheden op te lossen en de erfelijkheid dezer eenheden elk op zichzelf na te gaan.
Grondregels voor de erfelijkheid, zoals Mendel deze heeft kunnen opstellen, zijn dus alleen te vinden, indien we kenmerken onderzoeken, die in hun erfelijke grondslag eenvoudig en bovendien in hun vorming van de levensomstandigheden onafhankelijk zijn, geen overgangsreeksen vormen, maar in hun beoordeling met een ja of neen kunnen worden vastgelegd. Zo is het b.v. het geval bij de wonderbloem, Mirabilis jalapa, waar een rode en een witte variëteit alleen in bloemkleur verschillen en het tot stand komen van deze kleur niet door de omgeving wordt beïnvloed. Elke plant is op zichzelf raszuiver, d.w.z. geeft óf alleen rode óf alleen witte nakomelingen (fig. 2); worden beide typen gekruist, dan ontstaat een groep kinderen (F,) alle met lichtrode bloemen. En wordt van deze F,-generatie door zelfbevruchting een nakomelingschap opgekweekt, dan zal deze generatie van kleinkinderen (F2) uit drie typen van planten bestaan: 25% heeft rode bloemen, 50% rosé en 25% witte. Dit erfelijk gedrag van de rosé bastaardplanten blijft in de volgende generaties bestaan: nakomelingen van rode planten bloeien alle rood, die van witte steeds wit, maar de kinderen van een rosé plant (steeds door zelfbevruchting) vallen altijd weer in de drie typen rood, rosé en wit uiteen en altijd weer in de getallenverhouding 1:2:1 . De door Mendel gegeven verklaring van dit regelmatig splitsen (segregatie) van de nakomelingschap van een bastaardorganisme is eenvoudig: de raszuivere organismen bevatten in hun voortplantingscellen (sporen, eicellen, stuifmeelkorrels bij planten, eicellen en spermatozoieden bij dieren) een stoffelijke eenheid, een erfelijke factor, een gen, waardoor de rode, resp. de witte kleur wordt te voorschijn geroepen; ze zijn ten opzichte van dit gen homozygoot, d.w.z. het bevruchtingsproduct van twee voortplantingscellen, elk met hetzelfde gen, bevat twee van deze genen, die onderling gelijk zijn. We kunnen het gen voor rode kleur voorstellen door de letter [I]R,[/I] dat voor de witte door r; de rode plant krijgt dan de formule van haar erfelijke aanleg, haar genotype [I]RR[/I] en al haar gameten [I]R;[/I] de witte plant wordt rr en haar voortplantingscellen r. De rosé plant, ontstaan uit versmelting van een [I]R-[/I] met een r-voortplantingscel, heeft als formule Rr en vormt, door de aanwezigheid van één stoffelijke eenheid voor rood en één voor wit, gekleurde bloemen, echter met een lichtere kleur; ze wordt heterozygoot genoemd; ze produceert nu echter twee typen van voortplantingscellen, nl. 50% met F-gen, 50% met r. En dan is door de vier mogelijke combinaties de splitsing gegeven: 1. eicel/? met stuifmeelkorrel [I]R[/I] rode plant [I]RR,[/I] 2.eicel [I]R[/I] met stuifmeelkorrel r rosé plant Rr; 3. eicel r md stuifmeelkorrel [I]R[/I] rosé plant Rr en 4. eicel r met stuifmeelkorrel r witte plant met de formule rr. Daaruit volgt dat elke rosé plant Rr in haar nakomelingschap zal splitsen: 1 RR 2Rr r. Het onderstaande schema kan dit verduidelijken:
genotype van de vader Rr genotype van de moeder Rr gameten [I]R[/I] van de va r der gameten van [I]R[/I] [I]RR[/I] Rr de moeder r rR rr (binnen de vakjes de genotypen van de nakomelingen)
In een aantal gevallen is de aanwezigheid van één gen voldoende om hetzelfde effect te voorschijn te roepen als twee identieke genen doen; het gevolg is dan, dat de heterozygote uiterlijk niet van de homozygote te onderscheiden is. Kruisingen van een ongebaarde tarwe (fig. 4 [I]P[/I] la) met een gebaarde ([I]P[/I] lb) levert een F1-generatie op met ongebaarde aren, van vorm volkomen gelijk aan de [I]P[/I] la-ouder. Maar het verschil tussen de homozygote ouder en de heterozygote F1-planten blijkt uit de samenstelling der nakomelingschap: de eerste is raszuiver en produceert alleen ongebaarde nakomelingen, de heterozygote splitst in haar nakomelingschap en wel 1 homozygoot-ongebaarde, 2 heterozygoot-ongebaarde en 1 homozygoot-gebaarde plant, dus een verhouding van 75% ongebaarde planten: 25% gebaarden. Het gen, dat ongebaardheid veroorzaakt, overheerst en wordt dominant genoemd, dat voor gebaardheid wordt in de heterozygoten onzichtbaar en heet recessief. Door deze gegevens en hun verklaring is het eerste en belangrijkste beginsel vastgelegd, dat bij de erfelijkheid een rol speelt: elk organisme ontvangt van elk der ouders een stoffelijke eenheid, een gen, voor een bepaalde eigenschap; deze beide eenheden, al of niet identiek, vormen tijdens het leven van het individu een paar en worden bij de vorming der voortplantingscellen weer gescheiden, zodat elk één der beide genen ontvangt.
Verschillende kenmerken komen tot stand door verschillende genenparen en deze kunnen zich bij de verdeling over de voortplantingscellen onafhankelijk van elkaar gedragen. D.w.z. wanneer twee koeienrassen, een zwartbont en een roodeflfen, gekruist worden, dan verschillen deze in twee genenparen A-a (zwart-rood) en B-b (efifen-bont). Door de dominantie van [I]A[/I] (zwart) over a (rood) en van [I]B[/I] (effen) over b (bont) worden de F,-dieren, die ontstaan uit de combinatie van een Ab en een r/5-voortplantingscel (hier gameten genoemd) en dus de formule AaBb hebben, effen zwart gekleurd. Wanneer deze F,-dieren geslachtsrijp geworden zijn, produceren ze vier in erfelijke aanleg verschillende typen van gameten: AB, Ab, aB en ab en de zestien mogelijke combinaties daarvan leveren in de F2generatie (geboren na onderlinge paring van F,-dieren) een verhouding op van 9 zwart-eflfen dieren, 3 zwart-bonte, 3 rood-eflfen en 1 rood-bonte. In fig. 5 is het ontstaan van deze vier typen van F2-dieren en hun getalsverhouding duidelijk gemaakt. Deze getalsverhouding 9 : 3 : 3 : 1 der F2-individuen berust op een praemisse met betrekking tot de voortplantingscellen, nl. deze, dat de vier typen van eicellen en van spermatozoieden ([I]AB[/I] Ab, aB en ab) in gelijke aantallen tot stand komen, m.a.w. dat de beide genenparen zwart-rood en effen-bont onafhankelijk van elkaar splitsen. Deze praemisse wordt weliswaar vaak vervuld, maar er bestaat toch ook een andere mogelijkheid, nl. die der koppeling van genen, waarover later nader gesproken zal worden.
Indien dus de beide ouders in twee factorenparen verschillen, dan zal de F2-generatie, de groep kleinkinderen dus, vier uiterlijk (faenotypisch) verschillende groepen omvatten en dit aantal neemt snel toe, wanneer het getal der verschillende factorenparen stijgt; het wordt voor ieder factorenpaar dat erbij komt, tweemaal zo groot en zal b.v. bij 24 verschillende factorenparen reeds bijna 17 millioen bedragen. Zo komt door paring van in erfelijke aanleg verschillende individuen een veelvormigheid in de nakomelingschap tot stand, die diversiteit genoemd wordt (zie Variabiliteitsleer).
Het zou echter onjuist zijn, te veronderstellen dat elk afzonderlijk waarneembaar lichamelijk kenmerk van planten of dieren op één afzonderlijk genenpaar berust: er zijn talrijke gevallen, waarin meer dan één paar voor één enkele eigenschap verantwoordelijk is. Zo kan het voorkomen, dat twee analoge genenparen in het spel zijn, die elk op zichzelf hetzelfde kenmerk te voorschijn roepen, maar elkaar ongemoeid laten; d.w.z. aanwezigheid van de dominante genen van beide paren geeft hetzelfde resultaat als aanwezigheid van één van hen. De driehoekige vruchtvorm van het herderstasje, Capsella bursa pastoris, b.v. is het gevolg van de werking van een dominant gen ‘C’, waarvan de recessieve partner ‘c’ in homozygote toestand een ellipsoïdische vruchtvorm doet tot stand komen. Individuen [I]CC[/I] en Cc hebben dus een driehoekige vrucht, cc een ellipsoïdische. Maar daarnaast bestaat een genenpaar D-d, dat zich op analoge wijze gedraagt: [I]DD[/I] en Dd driehoekig, dd ellipsoïdisch. Het gevolg is dus dat een kruising van een plant met de formule [I]CCDD[/I] (driehoekig) en een plant ccdd (ellipsoïdisch) leidt tot een F2-generatie, waarin per 16 individuen er 15 driehoekige vruchten hebben en slechts één een ellipsoïdische.
Dit is het proces der z.g. isomerie . Het kan óók gebeuren, dat een genenpaar R-r (rosecomb), b.v. bij kippen een bepaalde kamvorm, de rozenkam, te voorschijn roept, naast een ander genenpaar P-p (peacomb), dat het erwtenkamtype veroorzaakt. Hun combinatie doet dieren ontstaan, waarin F en F beide in dominante vorm aanwezig zijn, met het gevolg dat een derde kamtype, de notenkam, geboren wordt; in de [I]F2[/I]generatie, ontstaan door onderlinge paring van deze kruisingsproducten, worden dus per 16 individuen naast 9 notenkamdieren 3 rozenkammers, 3 erwtenkammers en één met een enkelvoudige kam aangetroffen . Het schijnbaar enkelvoudige kenmerk ‘notenkam’ hangt dus van de samenwerking tussen twee verschillende dominante genen af (anisomerie); het enkelvoudige kamtype van twee recessieve.
Een derde geval: twee kippenrassen, beide met witte veren en elk op zichzelf constant voor deze eigenschap, geven bij onderlinge paring een F1-generatie die fraai gekleurd is; in de [I]F[/I]2-generatie treden dan weer witgevederde individuen op. Conclusie: het ontstaan van kleuren in de veren is van twee (of meer) genenparen afhankelijk, het ogenschijnlijk enkelvoudige kenmerk ‘gekleurd’ berust in werkelijkheid op de samenwerking van twee verschillende genen, die elk op zichzelf geen zichtbare uitwerking hebben (kryptomerie) . Uit de splitsingsverschijnselen, die in de nakomelingschap van een in één genenpaar heterozygoot individu optreden, werd de conclusie getrokken dat het uiteenvallen van dit genenpaar plaats heeft op het tijdstip, waarop de voortplantingscellen gevormd worden. Deze conclusie is echter indirect en behoeft voor een onvoorwaardelijke aanvaarding nog het directe bewijs. Er zijn een aantal organismen beschikbaar, vooral lagere planten zoals schimmels en mossen, waar de vier voortplantingscellen, die uit een enkele lichaamscel hun oorsprong nemen, geïsoleerd kunnen worden en waar uit zulk een voortplantingscel een weefsel of soms zelfs een volledig individu kan worden opgekweekt, waaraan we de kenmerken kunnen vaststellen. En zulke proeven hebben inderdaad dit bewijs geleverd. Soms ook bevatten de vier voortplantingscellen bepaalde reservestoffen, zoals zetmeel, en deze zetmeelkorrels kunnen in grootte en vorm verschillen, typerend voor het ras, waartoe het individu behoort. Dan zullen in de vier stuifmeelkorrels van een heterozygote plant vier verschillende typen van zetmeel aanwezig kunnen zijn, zoals fig. 9 afbeeldt: grote ronde, grote langwerpige, kleine ronde en kleine langwerpige.
Weliswaar zijn er een aantal gevallen bekend waarin,. naast deze algemene regel van splitsing der heterozygote genenparen tijdens de vorming der voortplantingscellen, een dergelijke splitsing in lichaamscellen optreedt. Bij planten kennen we zulke verschijnselen als knopvariaties, waartoe b.v. de in het art. Variabiliteitsleer genoemde Coleus behoort. Bij dieren worden zulke gevallen mozaiek-individuen genoemd; ze zijn in kruisingen tussen zijderupsrassen vrij talrijk waargenomen ..Deze splitsing van heterozygote genenparen tijdens de deling van lichaamscellen (somatische segregatie) vormt echter een uitzondering op de algemene regel dat alle lichaamscellen van een organisme dezelfde erfelijke aanleg bezitten; ze berust op onregelmatigheden in de celdeling, die slechts zelden plaats hebben.
De conclusie, dat het splitsen der genenparen plaats heeft op het ogenblik, waarop de voortplantingscellen ontstaan, ligt volkomen in de lijn van een oudere opvatting, die op zuiver cytologische waarnemingen gebaseerd werd en die de stoffelijke basis voor de erfelijkheid zocht in de kernlissen of chromosomen. Deze opvatting was reeds omstreeks 1880 door een groep van cytologen naar voren gebracht en vooral door Weismann uitgewerkt. Daardoor werd ook de band gelegd tussen de experimentele methode en de waarnemend-cytologische.
Het gegeven, waarvan deze cytologische beschouwing uitgaat, is dit: tijdens de deling van een lichaamscel (fig. 11) wordt in de celkern langzamerhand een netvormige structuur zichtbaar, die zich (11c) tot een kluwen van draden ontwikkelt. Dit kluwen valt in een voor de soort van organismen typerend aantal afzonderlijke draden uiteen, de kerndraden, kernlissen of chromosomen (11 d-f), welke kernlissen op bijzonder nauwkeurige wijze overlangs gespleten worden (lig); van elk chromosoom wijken de beide helften naar weerskanten uiteen, zodat twee groepen van chromosomen ontstaan (11 h-j), die elk het volledige aantal der langzamerhand weer tot hun normale dikte vergrote chromosomen bezitten; de twee groepen van chromosomen gaan twee dichte massa’s vormen en worden door een tussenwand gescheiden (11 k-1), waarna deze beide groepen elk een nieuwe kern van een nieuwe cel gaan vormen. Voor het bij deze onderzoekingen thans veel gebruikte organisme, de bananenvlieg (Drosophila melanogaster), wordt het delingsverloop van zulk een lichaamskern, die hier acht chromosomen bevat, in fig. 12, bovenste rij, schematisch samengevat.
Vergeleken met deze deling van een lichaamskern heeft de kerndeling tijdens de vorming der voortplantingscellen een duidelijk verschillend verloop: de acht chromosomen van Drosophila blijken in werkelijkheid vier paren te vormen, waarvan de deelgenoten (‘homologe’ chromosomen) zich naast elkaar leggen en dan als hele chromosomen uiteenwijken (fig. 12 onderste rij), zodat elke der beide dochterkernen nu vier chromosomen ontvangt, de helft dus van het oorspronkelijke, het z.g. haploiede aantal, terwijl het oorspronkelijke het diploiede genoemd wordt. Weliswaar is elk der homologe chromosomen tijdens deze eerste deling reeds overlangs gespleten en bestaat dus eigenlijk elk paar homologen uit tweemaal twee splijtingshelften, maar voorlopig blijven deze halve chromosomen nog bij elkaar, zodat wel van twee hele homologen mag worden gesproken. Daarop volgt dan een tweede kemdeling, tijdens welke de reeds in de eerste deling zichtbare splijtingshelften uiteenwijken en twee groepen doen ontstaan, elk van vier chromosomen. Het eindresultaat is dus, dat tenslotte uit één lichaamscel met het diploiede chromosomenaantal vier voortplantingscellen elk met het haploiede getal worden geboren. Vandaar dat deze kerndeling der voortplantingscellen een reductiedeling genoemd wordt (reductie van het chromosomenaantal).
Dit merkwaardig regelmatige verloop van het proces, waardoor voortplantingscellen tot stand komen, heeft aanleiding gegeven tot een enigszins gewaagde onderstelling, nl. deze dat de genen in de chromosomen gelegen zijn en de splitsing van een genenpaar berust op het uiteenwijken van de beide homologe chromosomen tijdens de reductiedeling. Aanvankelijk leek deze veronderstelling inderdaad gedurfd, maar sedert 1910 heeft Morgan met zijn school daarvoor het definitieve bewijs gebracht. In de eerste plaats wordt dit bewijs op experimentele gegevens gebouwd. Boven werd er op gewezen, dat de 9:3:3: 1-verhouding der vier typen van individuen in de F2-generatie van twee in twee genenparen verschillende ouders berust op het feit, dat de vier typen van voortplan tingscellen in gelijke aantallen gevormd worden. Deze gelijkheid in aantal, die op onafhankelijkheid van genenparen bij de splitsing wijst, is echter meer uitzondering dan regel. De talloze genenparen, die bij Drosophila onderzocht zijn, bleken lang niet alle zich onafhankelijk van elkaar te gedragen, integendeel, ze konden in vier groepen ondergebracht worden in die zin, dat alle tot één groep behorende genen onderling min of meer sterke koppeling vertonen.
Het bestaan van zulk een koppeling kan op de volgende manier experimenteel worden bewezen: de kruising van een Drosophila met een zwart lichaam en misvormde vleugels, waarin beide eigenschappen door recessieve genen worden te voorschijn geroepen (a voor ‘black’, de zwarte lichaamskleur, en ƒ voor ‘vestigial’, de vleugelmisvorming) meteen normale Drosophila (grijs lichaam [I]A[/I] en normale vleugels [I]F)[/I] produceert een Ej-generatie waarin de twee dominante eigenschappen (grijs en normale vleugels) zichtbaar zijn. Wordt nu zulk een F1-wijfje, dat de vier typen van voortplan tingscellen: af, AF, Af en aF vormt, ‘teruggekruist’ met een volkomen recessief (zwart-misvormd) mannetje (voortplantingscellen: af), dan ontstaan weliswaar de vier verwachte combinaties maar niet in gelijke aantallen. Hun getalsverhouding komt natuurlijk overeen met de getalsverhouding der vier door het heterozygote wijfje geproduceerde typen van eicellen, en het blijkt dat deze met de formules af en [I]AF [/I]83% van het totaal uitmaken, de beide typen Af en aF slechts 17% (fig. 13). M.a.w. het heterozygote wijfje produceert bij voorkeur de typen van voortplantingscellen, die ook door de oorspronkelijke ouders der kruising waren geleverd, en bij uitzondering de beide nieuwe typen, waarin een dominant gen van het ene ouderdier met een recessief gen van het andere gecombineerd werd. Deze nieuwe typen worden crossovers genoemd en het uitwisselen van de genen ‘crossing-over’. De oorspronkelijk bestaande ‘koppeling’ tussen a en ƒ enerzijds, [I]A[/I] en [I]F[/I] anderzijds, wordt dus in 83% der eicellen gehandhaafd, in 17% door crossing-over verbroken.
De eindconclusie, waartoe deze en ontelbare analoge resultaten geleid hebben, kunnen we zó formuleren: De bijna 500 genen, die bij Drosophila bekend zijn, behoren tot vier groepen; binnen elke groep zijn de genen door koppeling min of meer sterk verbonden. En dit vaststaande gegeven werd door Morgan met het feit, dat Drosophila in de voortplantingscellen vier chromosomen bezit, samengeweven tot de veronderstelling, dat elke ‘koppelingsgroep’ van genen in één der vier chromosomen is gehuisvest. En als tweede hypothese voegt hij daaraan toe deze, dat de genen in de chromosomen niet zomaar door elkaar heen gelegen zijn, maar keurig in een rij gerangschikt, elk met zijn vaste plaats. Zo vormen we ons een beeld van de stoffelijke basis, waaraan de erfelijke genen verankerd zijn: in een chromosoom een lange reeks van genen, hetzij dominant of recessief, in het homologe chromosoom de overeenkomstige genen op dezelfde wijze en met dezelfde onderlinge afstanden gerangschikt:
A B c DefGHIi K I [I]M[/I] n A b CDeFg HiJkLm n Zijn de twee tegenoverliggende en met dezelfde letter aangeduide genen identiek, dan is het individu voor dit genenpaar homozygoot; heterozygotie treedt op wanneer dit niet het geval is. Dominante genen worden, zoals vroeger, met een hoofdletter aangeduid, recessieve met een kleine letter.
Dit schema maakt terstond begrijpelijk, waarom het uiteenwijken van de beide homologe chromosomen tijdens de reductiedeling in een heterozygoot individu ook het ontstaan van in erfelijke zin verschillende voortplantingscellen teweegbrengt; het verklaart de koppeling tussen genen, maar het verklaart nog niet het optreden van het crossing-over-proces. Ook daarvoor is echter in de cytologische waarnemingen een aanknopingspunt te vinden: in het stadium der kerndeling, waarin tweemaal twee splijtingshelften naast elkaar liggen, kan tussen twee van deze helften een onderlinge uitwisseling van gedeelten plaats hebben, cytologisch zichtbaar als een overkruising van deze splijtingshelften. De waarneming van dit proces, chiasmatypie genoemd, werd lange tijd als twijfelachtig beschouwd, maar mag nu toch wel als bevestigd gelden . Schematisch kunnen we het crossing-over-proces dus zó voorstellen:
[I]A[/I] [I]B[/I] c [I]D[/I] e f [I]G[/I] [I]H[/I] [I]I[/I] [I]A[/I] [I]B[/I] c [I]D[/I] e f [I]G[/I] [I]H[/I] v \/ /\ /\ [I]A[/I] b c [I]D[/I] e [I]F[/I] g [I]H[/I] '1 [I]A[/I] b c [I]D[/I] e [I]F[/I] 8 [I]H[/I] i Op de kruisingsplaatsen worden de chromosoomhelften verbroken en opnieuw gelast aan een deel van de helft van het homologe chromosoom. Het gevolg zal zijn, dat uit één enkele lichaamscel met de erfelijke (genotypische) formule AABbCcDDeeFfGgHHli nu vier typen van gameten gevormd worden: ABcDefGHI, ABcDeFGHI, AbCDeFgHi en AbCDefgHi. En daar de kans op zulk een overkruising geringer is al naar de genen in het chromosoom dichter bij elkaar liggen, zal ook het cross-overpercentage (in het bovenbesproken voorbeeld dus 17%) enigszins als maatbepaling voor de afstand tussen de genen kunnen worden gebruikt.
Aanvankelijk bestond bij een aantal onderzoekers een zeker scepticisme tegenover deze enigszins gewaagde constructie van veronderstellingen; sedert 1933 echter is het onweerlegbaar bewijs voor hun juistheid geleverd. In de speekselkliercellen van Drosophila zijn chromosomen aanwezig van zulke afmetingen, dat hun structuur als uit schijven opgebouwde cylinders microscopisch kan worden waargenomen; in bepaalde rassen bleek door experimenteel onderzoek een groep van naast elkaar gelegen genen te ontbreken en in deze rassen ontbraken dan steeds ook de chromosoomschijven, waarin de ligging der betrokken genen op andere experimentele gronden verondersteld mocht worden. Daarmee is het gebouw van Morgans theorie wel voltooid.
Deze Chromosomentheorie der erfelijkheid heeft in de laatste jaren tot belangrijke beschouwingen over de fysisch-chemische structuur van het chromosoom en over de natuur der genen geleid, beschouwingen die nog in het begin hunner ontwikkeling staan, maar ongetwijfeld grote perspectieven openen.
Bovendien leidt deze theorie tot enkele belangrijke consequenties. In de eerste plaats is daardoor duidelijk geworden, hoe de bepaling van het geslacht van een organisme geschiedt. We beschikken over een groot aantal resultaten, uit kruisingsproeven verkregen, die aanleiding hebben gegeven tot de veronderstelling, dat ook het geslacht zelf op erfelijke grondslag berust, in die zin, dat een bepaald genenpaar daarvoor verantwoordelijk gesteld mag worden. Het ene geslacht is dan te beschouwen als homozygoot voor deze geslachtsfactor, het andere als heterozygoot en de paring van een mannelijk en een vrouwelijk individu als een terugkruising, die we in formulevorm zó kunnen weergeven: [I]GG[/I] X Gg = GG + Gg.
D.w.z. uit elke paring worden evenveel mannelijke als vrouwelijke nakomelingen geboren. En ook deze veronderstelling, die voornamelijk op het gedrag van genen gebouwd is, welke in hun erfelijkheid bleken aan de veronderstelde geslachtsgenen gekoppeld te zijn, vindt een cytologische bevestiging: bij tal van organismen is waargenomen, dat naast het stel gewone chromosomen (autosomen genoemd) ook een paar door bijzondere eigenschappen afwijkt (geslachtschromosomen). In het éne geslacht (b.v. het vrouwelijke) bestaat dit inderdaad uit een paar gelijke, z.g. X-chromosomen; in het andere is slechts één zo’n X-chromosoom aanwezig, of wordt dit vergezeld door een anders gevormd en herkenbaar Y-chromosoom. Het vrouwelijk individu produceert uitsluitend eicellen met het X-chromosoom; van de spermatozoieden, door het mannelijk individu gemaakt, bevat de ene helft een X-chromosoom, de andere geen homoloog chromosoom of een Y-chromosoom. Schematisch wordt deze geslachtsbepaling als gevolg van de chromosomenconstitutie in verduidelijkt.
De tweede belangrijke consequentie ligt in het verschijnsel der polyploïdie. Een normaal organisme heeft, zoals we zagen, in zijn lichaamscellen een diploied chromosomenaantal, in zijn voortplantingscellen het haploiede. In tal van gevallen is het echter mogelijk geweest, organismen op te kweken met een chromosomenaantal, dat een veelvoud van het haploiede vormt. Bijzonder treffend komt de betekenis van zulk een veelvoud naar voren in de bouw van mossen: het gewone mosplantje ontstaat uit één spore met het gereduceerde chromosomenaantal en is dus haploied; het sporenkapsel dat na een geslachtsproces tot stand komt, diploied. Nu kunnen uit cellen van dit sporenkapsel weer mosplantjes worden opgekweekt, die dus zelf diploied zijn en op hun beurt weer een tetraploied (viervoudig chromosomenaantal) sporenkapsel vormen, waaruit door regeneratie weer tetraploiede mosplantjes kunnen worden verkregen. Ook triploiede (met een drievoudige chromosomenserie) zijn bestaanbaar en door het experiment te verkrijgen. Door deze reeks van haploiede, diploiede, triploiede en tetraploiede mosplantjes wordt op fraaie wijze de invloed van het chromosomenaantal op de celgrootte gedemonstreerd: doorsneden door een blad geven hiervan duidelijk blijk . Indien nu, wat als een exact bewezen theorie mag worden beschouwd, de genen, welke aan de erfelijkheid ten gronddslag liggen, in de chromosomen gelocaliseerd zijn, dan blijft de vraag open, welke rol het celplasma, dat de kern omgeeft, in dit proces speelt.
Eerste en voornaamste taak van het celplasma lijkt wel de functie als die van het snarenbord in een piano, waarin door een bepaalde toets (het gen) een bepaalde trillingen geluidvorming worden te voorschijn geroepen. De rol van het plasma zou dan passief zijn en alleen als reactiebodem voor de genen dienen. Inderdaad is dit de hoofdfunctie; door elk gen wordt een voor dit gen typerende stof afgescheiden (genenstof), die in het plasma de daarbij behorende karakteristieke reactie opwekt. Zulke genenstoffen kunnen de normale ontwikkeling van het organisme volkomen beheersen: er zijn een groot aantal genen bekend, zowel dominante als recessieve, die diep ingrijpen in het leven van het individu, waardoor hun werking de gewenste ontplooiing dermate stoort, dat het organisme op een embryonaal stadium te gronde gaat. Van zulke recessieve letale (dodende) genen volgt een voorbeeld: in een bepaald koeienras komen geregeld z.g. bulldog-kalveren door abortus ter wereld, die niet levensvatbaar zijn. Het plasma is dan niet in staat de werking van dit fatale, gen op te heffen.
De vraag blijft echter open, of het celplasma niet bovendien een actieve rol in de erfelijkheid kan spelen. Er bestaan inderdaad voorbeelden van zulk een eigen activiteit; ze blijkt uit de vergelijking van wederkerige kruisingen, waarin type A als moeder met type B als vader gekruist wordt èn omgekeerd B als moeder en A als vader. Vooral mossen lenen zich goed voor dit soort onderzoek: de soorten Funaria mediterranea en F. hygrometrica verschillen in een aantal opzichten: het al of niet doorlopen van de bladnerf, aanwezigheid of afwezigheid van een draadvormig uiteinde der blaadjes, de vorm der sporenkapsels e.a. .. Daarvan is vooral de onderbreking van de bladnerf van belang: in alle kruisingen met mediterranea als moeder (Me Hy) was de bladnerf als bij deze soort afgebroken, ook in latere generaties; in alle omgekeerde met hygrometrica als moeder (Hy Me) liep de bladnerf door tot de top van het blaadje. Er was wel geen andere conclusie mogelijk, dan deze dat de lengte van de bladnerf volkomen door het celplasma moederlijk beheerst wordt (de spermatozoiede toont vrijwel geen plasma), zonder enige invloed van genen.
Het ligt voor de hand, dat de genen, die eigenschappen van vorm of kleur te voorschijn roepen, gemakkelijker voor onderzoek toegankelijk zijn dan de erfelijke grondslag van meer ingewikkelde fysiologische processen, en in sterker mate geldt dit voor psychische eigenaardigheden. Toch is eigenlijk wel ieder overtuigd, dat deze groepen van levensverschijnselen evenzeer aan de wetten der erfelijkheid onderworpen zijn als de eenvoudiger anatomische kenmerken. Bij organismen waar het experiment uitgesloten is, zoals bij de mens, moeten onderzoekingen over psychische erfelijkheid zich beperken tot stamboomstudies, en het is vaak moeilijk deze eigenschappen exact te bepalen; gelukkig echter verschaffen de dierfysiologie en de dierpsychologie ons belangrijke mogelijkheden om dit gegeven door kruisingsproeven te analyseren. Dat is b.v. het geval geweest ten aanzien van het z.g. thermotactische optimum, de temperatuur waarbij een muis het beste tot rust komt, en die voor de grijze muis gemiddeld 37,36° C bedraagt, voor de witte 34,63° C, steeds echter met een zekere variabiliteit, die in een frequentiecurve kan worden vastgelegd. Hun kruising gaf een volledige dominantie van de lage temperatuur; de F,-generatie toonde hetzelfde gedrag als de witte ouders. De F2-generatie viel in twee typen uiteen: deels met het optimum bij 34°, deels bij 37°; terugkruising met de grijze gaf ook deze twee groepen; terugkruising met de witte leverde een nakomelingschap van hoofdzakelijk dieren met het lage optimum.
Daaruit zou afgeleid kunnen worden, dat het fysiologische verschil tussen de witte en de grijze muis op één enkel gen berust, en dat het gen voor het lage temperatuuroptimum van de witte muis domineert. Met zekerheid blijkt wel, dat de fysiologische eigenschap hier erfelijk gefundeerd is . In dezelfde richting wijzen proeven met ratten, die gedwongen werden op een ronddraaiende trommel te lopen en waarvan zodoende de activiteit bepaald werd. Selectie uit het oorspronkelijke fokmateriaal maakte het mogelijk twee afzonderlijke stammen te isoleren, waarvan de ene door sterke activiteit, de andere door een vrij lui gedrag werd gekarakteriseerd . Ook de leerprestaties van muizen, die in een doolhof hun weg moesten zoeken, waarbij de tijd van slagen als maatstaf voor hun intelligentie gold, blijken op erfelijke basis te berusten : de dansmuis (Tm) leert zeer langzaam, de witte muis (Al) veel sneller, hun F1-generatie vertoont een grotere intelligentie dan elk van beide ouders en de F2-generatie (die verwacht kan worden uit zeer verschillende typen te bestaan) ligt in gemiddelde tussen de beide ouders in.
Deze drie voorbeelden maken de stelling wel zeer verdedigbaar, dat fysiologische en psychische eigenschappen evengoed als anatomische erfelijk in het individu verankerd liggen en ook dat deze eigenschappen op de werking van bepaalde genen terug te brengen zijn.
Tenslotte moge er nog op gewezen worden, dat de erfelijkheidsleer in verschillende richtingen belangrijke toepassingen vindt. Ze is van belang voor het bevolkingsvraagstuk, waarvan de kwalitatieve zijde voor een niet te onderschatten deel op de erfelijke aanleg der individuen, die de bevolking samenstellen, berust. Elke bevolking is een zeer samengesteld mengsel van typen, voor een deel van hun erfelijke genen homozygoot, voor een deel heterozygoot (v. Herwerden 1929, Methorsten Sirks 1948, Waardenburg 1927).
Ze heeft betekenis bij de beoordeling van het bloedverwante huwelijk, dat in de biologie in het begrip inteelt een parallel vindt, omdat ze verklaren kan, op welke wijze elke bloedverwante combinatie leidt tot een opeenhoping van homozygotie, in gunstige en in schadelijke factoren. Eerder kon reeds blijken, dat in de opeenvolgende nakomelingengeneraties van de genoemde Mirabiliskruising door zelfbevruchting (de strengste vorm van inteelt) het aantal heterozygote rosé planten in de F, 100%, in de F2 50%, in de F3 25% (4 van de 16) en in de F4 12 ½ % (8 van de 64) bedroeg en dus voortdurend afnam. Daarin ligt inderdaad de kern van het inteeltprobleem: toename van homozygotie kan, maar behoeft niet, te leiden tot ophoping van ongunstige eigenschappen, maar bij de mens is dit helaas veelal het gevolg. Dat schadelijke gevolgen echter niet noodzakelijk behoeven op te treden, blijkt uit fig. 22, waarin de op de bovenste rij afgebeelde ratten de nakomelingen zijn van het onderste paar en wel uit de 25ste door strenge inteelt verkregen generatie.
De erfelijkheidsleer heeft ook haar waarde voor de geneeskunde, omdat zovele lichamelijke en geestelijke afwijkingen bij de mens onbetwistbaar op erfelijke oorzaken zijn terug te brengen (Sirks en Waardenburg 1949).
Ze verleent uitstekende diensten aan land- en tuinbouw en veeteelt, omdat de fokkerij van huisdieren en de veredeling van cultuurgewassen voor een aanzienlijk deel rekening houdt met de erfelijke eigenschappen van het materiaal, zodat de erfelijkheidsleer meer en meer door fokkers en kwekers wordt geraadpleegd (Crew 1926, Hagedoorn 1927, Wellensiek e.a. 1943).
M. J. SIRKS
F. A. E. Crew, Animal Genetics. An lntroduction to the Science of Animal Breeding, 1925.
A. L. Hagedoorn, Handboek voor fokkerij en plantenteelt voor Nederland en Koloniën, 1927; Animal Breeding 1939.
M. A. v. Herwerden, Erfelijkheid bij den mensch en eugenetiek, 1929.
H. W. Methorsten M. J. Sirks, Inleiding tot het bevolkingsvraagstuk, 1948.
M. J. Sirks, Handboek der algemene erfelijkheidsleer, 4de dr. 1948.
M. J. Sirks en P. J. Waardenburg e.a., Geneeskunde en erfelijkheid, 3de dr. 1949.
M. J. Sirks, Het chromosoom als genencomplex, Vakblad voor Biologen 22: 200-210 en Ned. Tijdschr. v. Geneesk. 86 (1942): 724-731; Genenstoffen, Vakblad voor Biologen 23: 109-114 en Chemisch Weekblad 39: 486-489.
P. J. Waardenburg, De biologische achtergrond van aanleg, milieu en opvoeding, 1927.
S. J. Wellensiek e.a., Grondslagen der algemeene plantenveredeling, 1943.
