(of Castalio) werd in 1515 in Savoye geboren. In Straatsburg leerde hij Calvijn kennen, die hem in Genève een plaats als leeraar bezorgde.
Later werd hij rector aan de school in Genève. De vriendschappelijke betrekking tusschen Calvijn en Castellio werd echter gaandeweg minder, omdat er tusschen beiden verschil in theologische opvattingen ontstond.
Toen Castellio de leer der praedestinatie niet wilde aannemen en het Hooglied een „geestelijk hoerenlied” noemde, kwam het tot een breuk. In 1544 moest Castellio Genève verlaten.
Hij ging naar Bazel, waar hij een kommervol bestaan leidde, totdat hij in 1553 benoemd werd tot hoogleeraar in de Grieksche taal. Hij leverde een Bijbelvertaling, die door Melanchton geroemd werd, gaf voorts vertalingen van classieke schrijvers uit en bezorgde ook enkele exegetische geschriften.
Om zijn verbanning uit Genève wreekte hij zich op Calvijn door een geschrift uit te geven tegen den Geneefschen hervormer. Castellio stierf in 1563.
