Geboren 1395 te Trapezunt. Hij studeerde te Constantinopel, daarna in Peloponnes, waar hij leerling was van den Platonist Gemisthus Pletho.
In 1423 trad hij in de orde van den heiligen Basilius, waar hij zijn eigen naam inruilde tegen den naam van een OudEgyptischen kluizenaar Bessarion. Hij werd in 1437 aartsbisschop van Nicea en arbeidde in die kwaliteit aan een vereeniging tusschen de Oostersche en Westersche kerk.
De vrucht van dien arbeid werd openbaar op de conciliën te Ferrara en te Florence. De Oosterschen namen zelfs een door hem in het Grieksch opgestelde belijdenis aan, waarin ook het „filioque” opgenomen was.
Daarna werd hij tot kardinaal benoemd en hij bleef nu zijn verdere leven in Italië. Hij was een vriend van wetenschappelijke studie.
Voornamelijk Plato trok hem aan. Hij legde door een groote schenking den grondslag van de beroemde Marcus-biblotheek te Venetië.
Tegen het einde zijns levens werd hij benoemd tot patriarch van Constantinopel, wat hij daaraan te danken, had, dat hij zeer aangespoord had tot het houden van een kruistocht tegen de Turken. Hij vervreemdde zich daardoor van paus Paulus IV.
Deze had ook bezwaar tegen de Heidensche studiën van Bessarion, want de paus zag, dat het Humanisme de kerk terug wilde voeren naar Hellas en Latium.
Bessarion bestreed heftig de vaak-voorkomende canonisatiën van den paus en het Roomsche begrip der traditie.
Hij stierf in 1472 te Ravenna. Hij is êen der voormannen van het Italiaansche Humanisme geweest.
