Een van de grote era’s van de aardgeschiedenis, tijdspanne van 252 tot 66 miljoen jaar geleden, waarin de reptielen het landleven domineerden en de zoogdieren ontstonden
Het laatste eon van de aardgeschiedenis is het Fanerozoïcum, onderverdeeld in drie era's: Paleozoïcum (541-252 Ma BP), Mesozoïcum en Cenozoïcum (66 Ma BP tot heden). (Ma BP = miljoen jaar voor heden).
De periodes van het Mesozoïcum zijn achtereenvolgens Trias, Jura en Krijt. Tijdens het Mesozoïcum kwamen de continenten, die aanvankelijk nog een groot supercontinent vormden (Pangea) los van elkaar en “dreven” naar de plek die ze nu innemen. Deze continentale drift heeft grote invloed gehad op de evolutie van de zoogdieren. De buideldieren overleefden bijvoorbeeld in Australië omdat dat continent al vroeg geïsoleerd werd. De later ontstane placentale zoogdieren hebben Australië nooit bereikt.
De oorsprong van de zoogdieren (Mammalia) legt men in het late Trias (210 miljoen jaar geleden), maar soms ook in het Jura. In ieder geval waren alle belangrijke ordes met hun bouwplannen in het Krijt aanwezig, maar de zoogdieren als geheel waren een weinig opvallende groep. Het duurde tot ruim na de K-Pg-overgang voordat de radiatie begon.
De dominante diergroep tijdens het Mesozoïcum waren de reptielen, met een enorme rijkdom aan terrestrische vertegenwoordigers (twee groepen dinosauriërs, Ornitischia en Saurischia), maar ook aquatische (ichthyosauriërs) en vliegende groepen (pterosauriërs). Veel van deze reptielen stierven uit tijdens het Krijt en overleefden de K-Pg-grens niet. Ook de Therapsida, een succesvolle reptielengroep waar de zoogdieren van af stammen, stierven uit. In de zee leefde tijdens het Mesozoïcum een soortenrijke groep inktvissen met gewonden schelpen, de ammonieten, die veel fossielen hebben nagelaten. Ook deze dieren zijn uitgestorven vóór de K-Pg-grens.
