In de tijden, waarin nog weinig bekend was over de wijze waarop inwendig toegediende geneesmiddelen door het organisme opgenomen worden, waren in hoofdzaak drie wegen ter bereiking van dit doel in gebruik: de weg door de mond, dus via het maagdarmkanaal, die door de luchtwegen, waarbij de geneeskrachtige stof in rook- of dampvorm werd ingeademd en tenslotte die door de meestal nog intacte huid, welke laatste weg, de onbewuste toepassing van resorptie van daartoe geschikte stoffen door de huid, vooral gevolgd werd in de 16de en de 17de eeuw bij de . behandeling van lijders aan syfilis door het geven van smeerkuren met kwikzalf of blootstelling van het lichaam aan de inwerking van dampen van brandend kwiksulfide. In dezelfde tijd en zelfs nog veel vroeger vinden wij aanwijzingen van de toepassing van de opneming van geneesmiddelen door de slijmvliezen o.a. door het neusslijmvlies, al beschouwen zelfs moderne historici deze toedieningswijze als een poging resorptie via de longen te bewerkstelligen.
Op deze wijze slaagde de Engelsman Michael Scot er reeds in de 12de eeuw in algemene gevoelloosheid, nodig voor chirurgische ingrepen, te bereiken door in de neus van de patiënt een lap stof te brengen, gedrenkt in een, met behulp van water bereid aftreksel van opium, bilzenkruid en de, in de Middeleeuwen zo’n grote rol spelende, mandragorawortel; de moderne arts past met zijn morfine-atropine of morfine-scopolamine-injectie in feite dezelfde therapie toe! Deze oude waarnemingen en haar enige eeuwen standhoudende toepassing in de nog verbeterde vorm van de spongia somnifera of soporifera, welke nog beschreven wordt in 1471, schijnen later verloren gegaan te zijn. Pas in de laatste tijd neemt, na de waarnemingen van Paulson in 1916, de belangstelling weer toe voor de toediening van geneesmiddelen met gebruikmaking van resorptie via het slijmvlies, nu echter dat van de mondholte, de z.g. sublinguale toediening, waarvan de bekende farmacoloog Starkenstein nog in 1938 schreef dat bruikbare resultaten evenwel met deze methode niet werden bereikt! Vermoedelijk is hij tot deze uitspraak gekomen door onbekendheid met het feit, dat bij deze toedieningsvorm de keuze van het juiste oplosmiddel of andere hulpstof beslissend voor het bereiken van het gewenste therapeutische effect is.
Voor enkele hormonen is deze vorm, die herhaalde inspuitingen in bepaalde gevallen overbodig maakt, van groot belang gebleken, terwijl de sublinguale toedieningsvorm wel de allerbeste moet worden geacht voor het bereiken van een snel effect van het nitroglycerine. Naast deze min of meer als classiek te beschouwen toedieningswijzen van geneesmiddelen heeft zich in de laatste 100 jaar de inspuiting door de huid ontwikkeld, waarbij de geneeskrachtige stof in de onderhuidse weefsels, in de spieren of de bloedbaan wordt gebracht.
De inspuiting in de bloedbaan is de oudste. Herhaalde pogingen hiertoe werden sedert het midden van de 17de eeuw op aansporing van Christopher Wren ondernomen.
Zij slaagden echter niet, zodat niemand minder dan Claude Bernard omstreeks 1850 verklaarde, dat deze intraveneuze toedieningswijze wel nimmer practische betekenis voor de cliniek zou verkrijgen.Dat de hiermee in verband staande, in 1665 ondernomen pogingen van Richard Lower om dierenbloed bij mensen in te spuiten leidden tot de laconieke conclusie: ‘the results were not encouraging’ is ons tegenwoordig volkomen duidelijk. De tegenwoordig wel het meest toegepaste vorm van parenterale toediening — de onderhuidse inspuiting — werd vermoedelijk in 1844 voor de eerste maal uitgevoerd door E. Rynd, die door een overlangse gleuf in een naald een mengsel van morfine en water onder de huid bracht. Na de uitvinding van de injectiespuit door Pravaz in 1853 werd de toepassing algemener.
De verklaring van de aanvankelijk ongetwijfeld waargenomen bijwerkingen van deze ruwe injectievorm kwam na de ontdekkingen van Pasteur en Lister, welke de betekenis van micro-organismen voor het ontstaan van ziekten aan het licht brachten en vooral door de ontwikkeling van de experimentele fysiologie, waardoor enerzijds aan de eis van zo volkomen mogelijke kiemvrijheid der injectie vloeistoffen voldaan kon worden en anderzijds de voorwaarden bekend werden, welker vervulling de onschadelijkheid der oplossingen voor de weefsels waarborgde.
Bij de bereiding van injectievloeistoffen speelt de kennis der chemische en fysische eigenschappen van de geneesmiddelen de belangrijkste rol. De keuze van de sterilisatiemethode wordt door de chemische eigenschappen van de betrokken stoffen zelfs geheel bepaald.
Vele stoffen zijn bestand tegen de, voor de doding der kiemen noodzakelijke, vrij hoge temperaturen; bij andere daarentegen, zoals bij de glycose, bepaalt de concentratie der oplossing de keuze van de sterilisatietemperatuur; bij weer andere stoffen treedt door verwarming der oplossing een ontleding op, die in bepaalde concentratiegebieden reversibel is, waardoor na afkoeling der oplossing na zekere tijd de ontledingsproducten weder verdwenen zijn. Voorbeelden hiervan zijn het hexamethyleentetramine en het galactoside van het diaminodifenylsulfon.
Sommige geneesmiddelen vertonen bij verwarming het verschijnsel der racemisatie, waarmede, bij behoud van de zuiver chemische eigenschappen, veelal een sterke vermindering van de farmacologische werking gepaard gaat. Bij vele geneesmiddelen zijn wij dus genoodzaakt onze toevlucht te zoeken in de sterilisatie der oplossingen door filters, die bacteriën niet doorlaten. Doch afgezien van het feit, dat deze filters nimmer absoluut betrouwbaar zijn, zijn sommige typen van deze apparaten door de adsorberende eigenschappen van het filtermateriaal en de katalytische invloed, die dit materiaal b.v. op de ongewenste oxydatie van bepaalde geneesmiddelen kan uitoefenen, dikwijls slechts te gebruiken voor oplossingen van weinig reactieve stoffen.
De gedurende lange tijd gehuldigde mening, dat met het doden of verwijderen der micro-organismen het gevaar voor de biologische onverenigbaarheid der z.g. steriele oplossingen met de lichaams- weefsels verdwenen was, blijkt echter uit onaangename ervaringen, opgedaan na inspuiting van vrij grote volumina, overigens volkomen steriele oplossingen, onjuist te zijn. Reeds korte tijd na de invoering van het salvarsan — in 1910 — werd waargenomen, dat sommige patiënten na de intraveneuze inspuiting van, met steriel water bereide, oplossingen van dit middel reacties vertoonden, die niet toegeschreven konden worden aan het salvarsan, doch welker oorzaak gezocht werd in het voor de bereiding der oplossing gebruikte water. Daar de hier bedoelde reactie bestond in een overigens goedaardig verlopende min of meer sterke stijging van de lichaamstemperatuur van de patiënt, werd de aanwezigheid van z.g. pyrogene stoffen aangenomen. Over deze stoffen is nog weinig bekend; dat zij van organische aard zijn, is wel zeker. De Nederlandse farmacopee houdt in zoverre rekening met deze pyrogene stoffen, dat zij in het supplement van 1935 het gebruik van pyrogeenvrij water, al wordt het dan niet als zodanig aangeduid, voor de bereiding van injectievloeistoffen verplicht heeft gesteld. De farmaceut zal daarnaast zorg moeten dragen, dat de samenstelling der injectie- vloeistoffen zodanig is, dat de werking van het geneesmiddel zo volledig mogelijk tot haar recht komt, terwijl de oplossingen zoveel mogelijk aangepast worden aan de fysisch-chemische verhoudingen welke de ongestoorde functie der lichaamscellen bepalen. Hiertoe kunnen toevoegingen nodig zijn, welker aard en hoeveelheid door het experiment bepaald of door berekening verkregen moeten worden.
De grote vlucht, welke de parenterale toedieningswijze van geneesmiddelen heeft genomen, is voor een belangrijk deel toe te schrijven aan het feit, dat talrijke stoffen, hetzij door de spijsverteringsfermenten vernietigd worden of veranderingen ondergaan onder invloed van de chemische en bacteriële processen, die zich in het maagdarmkanaal afspelen, hetzij door veelal nog onopgehelderde oorzaken niet in staat zijn de darmwand te passeren. Voorbeelden hiervan zijn adrenaline, insuline en andere hormonen en penicilline. Weliswaar heeft men herhaaldelijk getracht de schadelijke invloed van de inhoud van het maagdarmkanaal op deze geneesmiddelen te elimineren door b.v. in het geval van insuline gelijktijdig met dit geneesmiddel stoffen toe te dienen, die de spijsverteringsfermenten inactiveren of door penicilline te combineren met zuurbindende stoffen teneinde de ongunstige werking van het maagzuur uit te schakelen. Deze handelwijzen hebben echter voor insuline in het geheel geen resultaat opgeleverd, voor het penicilline daarentegen wel, mits men de sterke vermindering der werking compenseert door sterke verhoging van de toegediende hoeveelheid. In het algemeen beoogt men met de orale toediening van deze geneesmiddelen de vermijding van de toch nog steeds door de patiënten onaangenaam gevonden inspuitingen, vooral in die gevallen waarin meermalen daags herhaalde injecties voor de bereiking van het gewenste therapeutische effect noodzakelijk zouden zijn. In het algemeen gesproken is het gebruik, dat het organisme van vele geneesmiddelen maakt, weinig efficiënt in deze zin, dat deze stoffen meestal zeer spoedig, al dan niet chemisch gewijzigd, met de afvalproducten van de normale stofwisseling uit het lichaam verwijderd worden. Tengevolge hiervan ontvouwen vele middelen slechts een zo vluchtige werking, dat dikwijls herhaalde toediening van eigenlijk veel te grote hoeveelheden noodzakelijk is.
Langs verschillende wegen kan getracht worden aan dit bezwaar tegemoet te komen. In de eerste plaats schijnt het mogelijk te zijn, bij behoud van de therapeutisch werkzame structuur van het molecuul, dit laatste zodanig te wijzigen, dat de uitscheiding of inactivering belangrijk vertraagd wordt. Dezelfde gedachtengang is in omgekeerde richting toegepast bij de bereiding van snel werkende narcotica van het barbituurzuurtype. Vervolgens kan door toevoeging van vaatvernauwende middelen aan de oplossing van de parenteraal toe te dienen werkzame stof de verspreiding van deze door het organisme belemmerd worden; deze methode wordt in de heelkunde bij de plaatselijke gevoelloosmaking op grote schaal toegepast, terwijl ook getracht is op deze wijze de werkingsduur van insuline te verlengen. Hier wordt dus een plaatselijk hoge concentratie van het geneesmiddel en dus een groot concentratieverval naar andere delen van het lichaam veroorzaakt door tijdelijke fysiologische afsluiting van het injectiegebied. Tenslotte kan het geneesmiddel in een uitermate moeilijk oplosbare vorm als z.g. depot in de weefsels gebracht worden.
De bemoeilijking van de diffusie van het geneesmiddel uit dit depot kan bereikt worden öf door de stof in een dusdanige vorm te brengen, dat de oplossnelheid zeer gering is, öf door de overigens goed oplosbare stof te mengen met in weefselvocht onoplosbare vloeistoffen, waardoor de oplos-resp.diffusiesnelheidin zeer belangrijke mate verminderd kan worden. Het spreekt vanzelf, dat de aard en de toestand van de lichaamsweefsels, waarin een dergelijk depot wordt aangelegd, van zeer grote invloed is op de snelheid van oplossing van het geneesmiddel, terwijl het hier vooral de fysische eigenschappen van de betrokken geneesmiddelen zijn, in het bijzonder de eigenschappen van het oppervlak der kristallen, die het succes van deze toedieningswijze bepalen. Als voorbeelden van het gebruik van suspensies in met water onmengbare vloeistoffen noemen wij het gebruik van practisch onoplosbare bismuthverbindingen, van de adrenaline in olie, van de in water gemakkelijk oplosbare goudverbindingen en penicillinezouten in olie resp. mengsels van olie en was. Doch vooral bij de hormoon therapie is deze vorm van grote betekenis geworden. Reeds spoedig na de invoering van de insulinebehandeling werd het bezwaar gevoeld, dat verbonden is aan de meestal noodzakelijke herhaalde inspuitingen per dag, die deze substitutietherapie vereist. De vondst van de Deen Hagedorn, dat insuline met bepaalde eiwitten, waaronder protamine, een bij de normale alkaliciteit van de lichaamsvochten onoplosbare verbinding vormt, gaf aanleiding tot het ontstaan van de bekende protamine-insuline, later door Scott en Fisher in verbeterde vorm, de protamine-zinkinsuline gebracht, welk praeparaat een practisch bruikbare depotwerking toonde.
Hoewel dit insulinepraeparaat niet ten volle aan de verwachtingen heeft beantwoord, is op dit gebied waarschijnlijk nog veel te verwachten. In 1938 werd de eenvoudigste vorm van het onderhuidse geneesmiddeldepot toegepast door Deanesly en Parkes, die tabletten van het desoxycorticosteronacetaat in het onderhuidse weefsel van aan bijnierinsufficiëntie lijdende patiënten implanteerden en daarmede bereikten, dat de tot dusverre noodzakelijke herhaalde inspuitingen van de waterige oplossing van dit middel overbodig werden. Door inspuiting van suspensies van kristallen van verschillende grootte konden Zwitserse onderzoekers aantonen, dat de verlenging van de werkingsduur vrijwel geheel verklaard kan worden door de grootte van het oppervlak der ingespoten kristallen. Bij de in water oplosbare geneesmiddelen, waarvan de oplossnelheid verkleind wordt door aanbrenging van een beschermende olielaag, is de regeling uiteraard moeilijker, daar hier de beschermingsvloeistof de hoofdrol bij het bereiken van het gewenste effect speelt. In het bijzonder is hier van belang de bestudering van de wijze waarop het in water oplosbare geneesmiddel de beschermende olielaag passeert of de olie door het weefselvocht als het ware in oplossing gebracht wordt. Door een colloïdale structuur van het weefselvocht aan te nemen is men geneigd dit proces als een analogie te gaan beschouwen van de solubiliserende werking van, een micellaire structuur bezittende, zeepoplossing of organische niet of zwak polaire vloeistoffen.
