Een van de meest eminente mannen van de partij der Hugenoten, werd den 5den November 1549 te Buhy in Vexin uit het oude geslacht van Mornay geboren. Zijn vader, een krijgsman, was gehecht aan zijn Roomsch geloof; zijn moeder had reeds eenige kennis van het Hervormde geloof verkregen.
Een korten tijd werd Philippe door een Roomschen priester onderwezen, maar zijn moeder wist dezen door een Protestant te doen vervangen. Zijn vader zond hem nu naar het college de Lisieux, toen nog streng Roomsch, waar hij bleef tot zijns vaders dood (1559).
Nu deed zijn moeder (na het luwen der vervolging) openlijk belijdenis van het Protestantisme en ook Philippe vergat zeer snel de lessen van zijn Roomschen gouverneur, deed afstand van de kerkelijke waardigheden, waarop zijn geboorte hem uitzicht gaf en omhelsde de Hervorming met een beslistheid, welke hem nooit zou verlaten. Hij studeerde nu te Parijs aan het collége de France, waar hij de lessen van beroemde geleerden kon volgen.
Hier onderscheidde hij zich door schitterende gaven en ijzeren vlijt, zoodat zijn kennis een zeer uitgebreide werd.In 1568 begon hij, naar de gewoonte dier tijden, een groote studiereis. Eerst ging hij naar Genève, waar hij Beza ontmoette, vervolgens naar Heidelberg, in die dagen een belangrijk centrum van Gereformeerd leven, voorts trok hij door Italië, ging naar Hongarije, bezocht de voornaamste landen van Duitschland, waar hij in Frankfort Languet leerde kennen (sedert zijn getrouwen vriend) en kwam eindelijk in Keulen aan. Coligny, door Languet op hem opmerkzaam gemaakt, zond hem nu voor een inspectie-reis naar de Zuidelijke Nederlanden (1571) en na een kort bezoek aan Engeland, kwam hij eind Juni 1572 in Frankrijk terug. De beruchte Bloedbruiloft scheidde hem weldra van zijn beschermer Coligny en niet dan met groot levensgevaar ontkwam Du Plessis-Mornay over Dieppe naar Engeland. Hoewel aan koningin Elizabeth voorgesteld, bewoog hij zich nog op den achtergrond. Languet had hem echter bij de eerste staatslieden van Engeland geïntroduceerd en ook de Prins van Oranje, door de geschriften van Du Plessis op dezen attent geworden, maakte van zijn diensten gebruik.
Al meer werd hij nu de Marnix van St. Aldegonde van de Fransche Protestanten, van heel het streven der Hugenoten werd hij allengskens de ziel en met woord, pen en zwaard trad hij voor de verdediging hunner zaak in het krijt. In 1575 huwde hij met Charlotte d’ Arbaleste, een jonge weduwe, een zeer godvruchtige dame, die haar man in alles met gebed en raad zou bijstaan. Op haar verzoek schreef hij zijn verhandeling over leven en dood.
Kort na zijn huwelijk kwam Du Plessis in aanraking met Hendrik, den koning van Navarre (1576) en trad hij telkens als diens raadsman op. Welk een verhouding! Aan den eenen kant een koning (in naam Protestant), wel een geboren strateeg, diplomaat en heerscher maar ook lichtzinnig en in zake den godsdienst vrij indifferent; aan den anderen kant Du Plessis-Mornay, een ernstig Hugenoot, streng-geloovig, rein van zeden, onomkoopbaar, rechtschapen en eerlijk, dikwerf het geweten van zijn vorst. In 1577 ontving Du Plessis de diplomatieke opdracht om Elizabeth, de koningin van Engeland, tot het verleenen van hulp te bewegen. Dank zij Elizabeth’s talmen had deze zending geen resultaat, maar de omgang met staatslieden en geleerden, alsook het schrijven van een tractaat over de kerk, maakten zijn verblijf in Engeland niet geheel onvruchtbaar. In 1578 trok Du Plessis naar de Zuidelijke Nederlanden tot groote blijdschap van den Prins van Oranje, die het gematigd optreden van Du Plessis (in tegenstelling met het onstuimig ageeren van Datheen en anderen) op hoogen prijs stelde. Hier voltooide de ijverige diplomaat-theoloog een breed werk op religieus gebied.
Ook werd hij hier ernstig ziek, maar hij mocht door Gods gunst herstellen. In 1583 was Du Plessis in opdracht zijns konings op de Nationale Synode van Vitré en pleitte ook hij voor het vereenigen van alle Protestanten van Europa in één verbond. Toen door de ernstige ziekte van Hendrik III Frankrijk’s troon vacant dreigde te worden, was het opnieuw Du Plessis, die met pen en zwaard voor de rechten van Hendrik van Navarre het pleit voerde. Als gouverneur van Montauban streed hij dapper voor zijn vorst. Te La Rochelle, op de groote vergadering van Gereformeerden, trad hij als vurig verdediger van de politiek zijns konings op.
In 1589 werd Du Plessis gouverneur van de vesting Saumur. Maar opnieuw snelde hij naar Engeland om Elizabeth’s hulp in te roepen, toen Hendrik III door de hand van een sluipmoordenaar viel. Welk een teleurstelling voor den ijverigen Hugenoot, toen zijn vorst wel Frankrijk’s troon besteeg, maar als Roomsch koning en glimlachend de luchtige woorden sprak: „Parijs is wel een mis waard”.
Is het wonder, dat sedert de verhouding tusschen koning en dienaar veranderde ? Sully, de bekende minister van Frankrijk, nam straks zijn plaats in. Soms, in dagen van rouw en droefheid, toonde Hendrik IV nog zijn oude genegenheid, maar allengs moest wel de liefde jegens den vroegeren raadsman verflauwen. AI meer werd Du Plessis echter het hoofd der Fransche Protestanten, de paus der Hugenoten. Dagen van rust doorleefde hij nu in het midden van zijn talrijk gezin. Ook gaf hij in 1598 een uitvoerig werk over Het Avondmaal uit, een boek, dat vele pennen in beweging bracht. In 1605 trof Du Plessis een zware slag, namelijk het sneuvelen van zijn eenigen zoon Maurice in het leger van Prins Maurits, gevolgd in 1606 door den niet minder zwaren slag, namelijk het overlijden van zijn getrouwe gade.
Sedert was eenzaam zijn pad, al onttrok hij zich niet, gelijk hij plechtig aan zijn stervende vrouwe beloofd had, aan het behartigen van de belangen zijner Hugenoten. Aan de Gereformeerde universiteit te Saumur, die door zijn toedoen in het aanzijn geroepen was (1593), trachtte hij de uitnemendste krachten (o.a. professor Gomarus) te verbinden.
Toen in 1610 Hendrik IV vermoord werd, treurde Du Plessis, hoewel hij in dezen vorst menigmaal was teleurgesteld, zeer over zijn dood. Tegenover het regeerend vorstenhuis bleef hij een houding aannemen van hoogstaande loyauteit, terwijl hij tusschen Roomsch en onroomsch steeds bemiddelend optrad. In den Hugenoten-kring bleef zijn positie overwegend. Op kerkelijk gebied poogde hij het oude plan om alle Protestanten van Europa in één bond te vereenigen en een generale confessie voor alle Evangelische kerken te ontwerpen, nieuw leven in te blazen. Ook Jacobus I, Engeland’s koning, werd voor het plan gewonnen, maar heel het bedrijf had een negatief resultaat. Op de Synode van Vitré (1617) werd onder anderen Du Plessis aangewezen om geschillen, welke in de Gereformeerde kerken van Europa mochten rijzen, te helpen beslechten. Op de Synode van Dordrecht (1618) is hij, dank zij het verbod des konings, niet verschenen; wel schreef hij aaneen der broederen een brief, waarin hij op uiterste voorzichtigheid en gematigdheid aandrong.
In 1621 brak opnieuw in Frankrijk de religiekrijg uit en de oude, half-blinde Du Plessis werd door list uit Saumur verdreven, waarop hij zich, diep-gekrenkt, op zijn slot La Forêt sur Sèvre terugtrok. Hij overleed hier in het voile Godsvertrouwen den 11den November 1623.
Du Plessis was ongetwijfeld een der meest belangrijke figuren van zijn tijd. Al was hij geen genie van den eersten rang, toch vereenigde hij als politicus, theoloog, strijdbaar held en diplomaat de meest schitterende gaven in zich. Zelfs Voltaire bezong zijn lof. Hij liet vele dochters na.
