Wegdorp, ontstaan in de middeleeuwen op een brede keileemrug of gast. Het omringende gebied was aan het eind van middeleeuwen nog zeer moerassig, maar door een betere ontwatering zou de omgeving van Zuidhorn uitgroeien tot een belangrijk landbouwgebied.
Door de aanleg van de spoorlijn Groningen-Leeuwarden (1868) en de bouw van een station kwam Zuidhorn zeer in trek bij rentenierende boeren, die langs De Gast en de Hoofdstraat hun villa's lieten bouwen. Tegelijkertijd werd het dorp door de vestiging van verschillende overheidsdiensten een centrum voor het noordelijke Westerkwartier.
Het ten noorden van het dorp aangelegde Van Starkenborghkanaal (1934) heeft niet geleid tot een industriële ontwikkeling van Zuidhorn. Het is nog steeds in trek als forenzendorp.
Na de Tweede Wereldoorlog kwam aan de westzijde nieuwbouw tot stand.
