Ziekte veroorzaakt door een mutatie in het β-globinegen, leidend tot slecht functionerende rode bloedcellen; voorbeeld van behoud van schadelijke recessieve allelen in de populatie door heterozygootvoordeel
De mutatie die ten grondslag ligt aan de ziekte is een niet-synonieme substitutie in het gen dat codeert voor β-globine, een van de peptideketens van het haemoglobinemolecuul. Het zesde aminozuur, glutaminezuur, is in het eiwit vervangen door valine. Daardoor gaat haemoglobine gemakkelijk polymeriseren, vooral als het niet beladen is met zuurstof, wat leidt tot een kenmerkende sikkelvorm van de rode bloedcel. Deze afwijkende cellen worden sneller opgeruimd waardoor gemakkelijk anemie (bloedarmoede) ontstaat. Ook is er kans op tromboses. De mutatie is recessief; alleen de homozygoot-recessieven hebben de ziekte. Het geval illustreert dat soms één puntmutatie al een ernstige ziekte kan veroorzaken.
Het mutante allel noemt men S en het normale allel A. Met zo’n sterk negatief fitness-effect zou je verwachten dat het S-allel snel uit de populatie zou verdwijnen, maar dit is niet zo omdat de sikkelcellen als neveneffect verminderd toegankelijk zijn voor parasieten die de rode bloedcellen aanvallen, zoals de malariaparasiet Plasmodium. In gebieden waar malaria een belangrijke ziekteverwekker is heeft de heterozygoot (genotype AS) een voordeel boven beide homozygoten (genotypes AA en SS), want AS is minder gevoelig voor malaria, AA heeft dat voordeel niet en SS heeft sikkelcelziekte. Deze situatie houdt het schadelijke allel in de populatie: een schoolvoorbeeld van heterozygootvoordeel (heterosis, overdominantie).
De verspreiding van sikkelcelanemie is sterk gecorreleerd met de verspreiding van malaria. In sommige gebieden in Afrika bereikt het sikkelcel-allel een frequentie van 0,2, wat betekent dat één op de drie mensen drager is en 4% van de bevolking leidt aan de ziekte.
