Wetmatigheid die zegt dat als hybridisaties tussen soorten leiden tot afwijkingen, steriliteit of fitness-depressie onder de nakomelingen de negatieve effecten bij het heterogametische geslacht altijd groter zijn dan bij het homogametische geslacht.
De regel opgesteld in 1922 door de Brits-Indiase veelzijdige bioloog J.B.S. Haldane (1892-1964) blijkt op te gaan voor vrijwel alle dieren waarbij het ene geslacht heterogametisch is en het andere homogametisch. Dat geldt voor zoogdieren, vogels en veel insecten. Bijvoorbeeld, bij zoogdieren (en de mens) heeft de man twee verschillende geslachtschromosomen (heterogametisch: XY) en de vrouw twee dezelfde (homogametisch: XX). Bij vogels is de vrouw het heterogametische geslacht. De regel zegt dus dat bij zoogdieren de mannelijke hybriden vaker steriel zullen zijn dan de vrouwelijke en bij vogels omgekeerd.
Wat precies de oorzaak is voor de regel van Haldane is ondanks de brede geldigheid niet duidelijk. Een mogelijkheid is dat de genproducten niet gebalanceerd zijn als het X-chromosoom gecombineerd wordt met een Y-chromosoom van een andere soort. Een andere gedachte is dat een interactie vanaf het Y-chromosoom nodig is om sommige genen op het X-chromosoom te activeren, wat niet lukt met een vreemd Y-chromosoom. Echter beide verklaringen zijn met experimenten twijfelachtig gemaakt en de meest gangbare mening is dat er verschillende oorzaken zijn voor de regel.
De regel van Haldane kan wellicht verklaren waarom hybridisatie tussen neanderthalers en Homo sapiens nooit geleid heeft tot Y-chromosomen van neanderthalers in de mens terwijl we uit het nucleair DNA weten dat er hybridisaties geweest zijn. De mannelijke hybriden zouden steriel kunnen zijn. Ook is opvallend dat het X-chromosoom vrijwel vrij is van neanderthaler-DNA, wat mogelijk te maken heeft met sterke selectie tegen de neanderthaler-allelen van mannelijke vruchtbaarheidsgenen waarvan er verschillende op het X-chromosoom liggen.
