Hertog van Lotharingen, geboren 1519, wegens een litteeken in het gelaat le Balafré genoemd, begon zijn loopbaan onder Hendrik II. Na den inval der Franschen in Lotharingen en de verovering van Metz, Verdun en Toul verdedigde Frans met slechts 11000 man de vesting van Metz in 1552 tegen Karel V die 70.000 man onder zijn bevel had.
Karel moest het beleg opbreken. In 1558 sloeg hij het beleg voor Calais en reeds na 8 dagen moesten de Engelschen tot de overgave besluiten.
Hij waagde het de Bourbons van het hof van Frans II te verdringen. Met zijn broeder, den kardinaal van Lotharingen, wist hij zich allen invloed op den koning en de koningin-moeder te verzekeren.
Om de Bourbons te verzwakken en de volksgunst te winnen lieten zij de Protestanten vervolgen. Er ontstond een despotiek bestuur.
Toen vormden de aanzienlijkste Protestanten onder de leiding van Lodewijk, prins van Condé, de samenzwering van Ambrise, welke den val der Guise’s beoogde, maar zij werd ontdekt en kostte aan 1200 personen het leven. Onder Karel IX klom de macht der Guise’s nog, doordat zij een verbond sloten met den hertog de Montmorency en Antoine van Navarre.
Toen zorgde de koningin ervoor, om een burgeroorlog te voorkomen en de te groote macht der Guise’s te fnuiken, dat het tolerantie-edict uitgevaardigd werd. De Guise’s waren echter te overmoedig om zich stil te houden.
In 1562 barstte de burgeroorlog uit, welke eindigde met het gevecht bij Dreux, waar de hertog de Guise een overwinning behaalde.
In 1563 ondernam hij de verovering van Orléans, welke stad door De Coligny verdedigd werd.
Hij had zich al van de voorstad meester gemaakt, toen hij door een jongen Protestantschen edelman Poltrot uit Angoumois werd doodgeschoten. Hiervan was de vrede van Ambrise het gevolg (Maart 1563)De Guise was een voorvechter van het Roomsch-Catholieke geloof, en daardoor een felle tegenstander der Protestanten. Zijn broeder, de kardinaal van Lotharingen, had veel invloed op hem. Zijn oudste zoon Hendrik de Guise heeft een voorname rol gespeeld in het luguber bedrijf van den Bartholomeusnacht. Om den dood van zijn vader te wreken, belastte Hendrik zich met het vermoorden van De Coligny.
