De straat loopt in de richting van - en is daarom genoemd naar - de stad Weesp.
Aan het einde van de straat lag vroeger de Weesperpoort, en in het verlengde, buiten de Singelgracht, het Weesperpoortstation (gesloopt 1939). De bebouwing langs de Weesperstraat is tussen 1950 en 1960 gesloopt, waarna zij haar huidige breedte heeft gekregen.
