Het Groot Ziekengasthuis (Nieuwstraat 34 e.o.) heeft een geschiedenis die teruggaat tot de 13de eeuw. Vanaf het eind van de vorige eeuw is het gasthuis in diverse bouwcampagnes ingrijpend vernieuwd en vergroot tot een modern ziekenhuis dat het stadsdeel ten noorden van de Markt domineert.
Het oudste bouwdeel van het complex is de classicistische natuurstenen Gasthuispoort (eind Gasthuisstraat) uit 1661, te bereiken via een stenen brug over de Binnendieze. Aan weerszijden van de poort bevinden zich rondboognissen voor beelden, waarvan alleen de sokkels resteren. Verder bevat het complex een poortgebouw uit het midden van de 19de eeuw (verbouwd rond 1890) en een rouwkapel uit 1888. Na de sloop van het oude gasthuis kwam tussen 1907 en 1915 in twee fasen een nieuw ziekenhuis tot stand naar plannen van J. Vrijman en Th.J. Klumpers, bestaande uit een administratiegebouw aan het Burg.
Loeffplein met daarachter een eenbeukige neogotische kapel en een stervormig aangelegd complex ziekenzalen. Het los staande Mariapaviljoen stamt uit dezelfde periode. In 1932 ontstond een nieuwe vleugel met hoofdingang aan de Nieuwstraat (nr. 34). De grootste uitbreiding kreeg het complex in de jaren 1966-'74 met vleugels langs de Nieuwstraat, Zuid-Willemsvaart en de Tolbrugstraat.
