Stad, ontstaan op een landtong in de Westerschelde aan de oude vaart naar Axel en voor het eerst vermeld in 1325 als Nose. Na de bedijking van het gebied in 1339 volgde de stichting van een kerk.
Het in 1575 door de Spanjaarden ter plaatse gebouwde fort, genoemd naar de gouverneur Francesco de Aldano, werd in 1583 veroverd door Staatse troepen onder leiding van Filips van Hohenlohe. Om de Westerschelde te kunnen blokkeren werd het fort uitgebouwd tot een vesting.
Deze vesting ook Neuzen genoemd kreeg in 1583 het recht op een weekmarkt en in 1584 stadsrechten. Na de val van Hulst werd de vesting in 1596-'98 versterkt; na 1648 vervielen de fortificaties.Het kanaal van Gent tot de Braakman werd in 1825-'27 verbeterd en vanaf Sluiskil verlengd tot Terneuzen, waar het in de Westerschelde uitkwam. Vóór Terneuzen splitste het zich in een westelijke arm voor de zeevaart en een oostelijke arm voor de binnenvaart. De oude stadskern raakte ingeklemd tussen de bijbehorende west- en oostsluis. Als gevolg van de Belgische Opstand legde men in 1833-'38 aan weerszijden van de beide kanaalarmen nieuwe vestingwerken aan met negen bastions. Terneuzen werd het eindstation van de spoorlijnen naar Gent (1869) en Mechelen (1871). Van 1866 tot 1972 bestond er een veerverbinding over de Westerschelde met Hoedekenskerke.
De opheffing van de vestingstatus in 1908 was het gevolg van de verbetering van het kanaal Terneuzen Gent, dat in 1901-'09 was verruimd en aan de westzijde nieuwe sluizen had gekregen. De vernieuwde sluis in de westelijke kanaalarm werd na de opening van een nog westelijker gelegen sluis (1908) middensluis genoemd. Ter plaatse van de in 1870 gedeeltelijk en in 1912 verder gedempte oude haven ontstonden de Markt en het Schoolplein. De vestingwerken werden in 1915 afgegraven en in 1920 kwam de Scheldekade tot stand. Mede door de aanleg van de Noorderhaven (1916), de Zuiderhaven (1922) en de Zevenaarhaven (1937) langs het kanaal naar Gent werd Terneuzen een belangrijke overslaghaven en industriestad. Grootscheepse verbeteringen aan het kanaal volgden in 1960-'68, waarbij zowel een nieuwe binnenvaartsluis (Oostsluis) als een nieuwe zeevaartsluis (Westsluis) werden aangelegd.
Op de gedempte monding van de gesloten oostelijke kanaalarm verrees het nieuwe stadhuis. Onder de oostelijke schutkolk legde men rond 1995 een parkeergarage aan. Na de Tweede Wereldoorlog is het hele gebied tussen het kanaal en de Otheense Kreek volgebouwd met industrie (langs het kanaal) en woningbouw. Na de afdamming van de Braakman (1952) ontstond daar de Braakmanhaven, waar zich in 1962 de fabriek van Dow Chemicals heeft gevestigd. Tussen de fabriek en het kanaal wordt sinds 1997 gewerkt aan de bouw van de Westerscheldetunnel (gereed maart 2003).
