Monofysitisme (gr. één van wezen) is de leer die meent dat Christus slechts één natuur (gr. fysis) heeft, namelijk de goddelijke. De mensheid verenigt zich met de goddelijkheid, die daar voordeel van ondervindt. Daarmee ontkende men de officiële christelijke leer van de twee naturen van Christus (de goddelijke en de menselijke).
Een monnik uit Constantinopel, Eutyches, predikte deze geloofsleer om weerstand te bieden tegen de Nestorianen. De kerk van Alexandrië was een fervent aanhanger van de leer van het monofysitisme. Het oecumenische concilie van Chalcedon van 451 veroordeelde deze doctrine. Desondanks bleven sommige christelijke kerken, met name in Syrië, Armenië, Egypte en Ethiopië, deze leer aanhangen. In de zesde eeuw wordt de monofysitische kerk in de uiterste grensgebieden van Oost-Syrië gereorganiseerd door Jakobus Baradaeus; vandaar dat monofysieten ook vaak Jakobieten worden genoemd.
