Ensie 1949

Redacie Cornelis Jakob van der Klaauw, Herman Johannes Lam, George Lignac (1947)

Gepubliceerd op 10-07-2019

De anorganische stoffen in bloed en weefsels

betekenis & definitie

De voornaamste zouten zijn die van alkalimetalen (natrium, kalium) en calcium. Voor iedere verrichting van de cel is het noodzakelijk, dat de ionen van deze metalen in een vaste verhouding aanwezig zijn. De prikkelbaarheid van de spier b.v. is afhankelijk van een zeer bepaald gehalte aan kalium, dat in de spiercellen veel groter is dan het natriumgehalte.

Ook rode bloedlichaampjes zijn rijker aan kalium dan aan natrium. In de bloedvloeistof is echter het omgekeerde het geval.

Calcium komt hoofdzakelijk in de bloedvloeistof voor, de bloedlichaampjes bevatten echter weer meer magnesium dan het plasma.Het membraan van de rode bloedlichaampjes is dus niet zonder meer doorgankelijk voor deze kationen, waarschijnlijk echter wel voor de anionen chloor en bicarbonaat . De regeling van de gehalten van het bloed aan natrium, kalium, calcium en ook magnesium geschiedt door de organen met inwendige afscheiding . Bijeen verminderde functie van de epitheellichaampjes (bijschildkliertjes) vermindert het Ca-gehalte van het bloedplasma, dat normaal 10 mg% bedraagt. Een abnormaal grote prikkelbaarheid van het zenuwstelsel is Tezamen met de eiwitstoffen regelen genoemde ionen, vooral als NaCl, het waterbindend vermogen van bloedplasma en lichaamsvloeistof (osmotische druk). Wanneer b.v. het gehalte aan eiwitstoffen van het plasma vermindert, dan wordt dit vermogen kleiner en zal er teveel water in de weefsels blijven . Fosforzuur komt in het lichaam in allerlei organische verbindingen voor, zoals in de reeds genoemde nucleoproteïden, de vrije nucleotiden, de fosfatiden en de eiwitstof van melk. Met de intermediaire koolhydraatstofwisseling is een ontleding van organische fosfaten nauw verbonden . Voor een regelmatige wederopbouw van deze organische fosfaten is een bepaald gehalte aan anorganisch fosfaat van het bloedplasma noodzakelijk (ca 4 mg% als P berekend). In deze vorm neemt het fosfaat ook deel aan de regeling van de zuurgraad van het bloedplasma (het buffermengsel is in casu H2P04 en HPO~~)Bovendien kan, indien door enig organisch zuur de zuurgraad dreigt te veranderen, zuur fosfaat (H2P04) gemakkelijk met de urine afgescheiden worden. Ónder normale omstandigheden is er echter ook een deel als HP04 in de urine. Terwijl de zuurgraad van het bloed constant is, is die van de urine aan schommelingen onderhevig.

Nog op andere wijze kan de nier zuur met de urine elimineren, nl. door de binding van zuur aan ammoniak, dat door de nier gevormd wordt. Anorganisch fosfaat komt verder in grote hoeveelheid in het beenderweefsel voor als calciumzout en in kleine hoeveelheid als magnesiumfosfaat; het is hier gecombineerd met CaC03. Afgezien van het tijdperk van de groei van het beenderstelsel, zou men kunnen menen dat dit in scheikundige samenstelling onveranderlijk is en buiten de algemene stofwisseling blijft; dit is echter noch voor het calcium, noch voor het fosfaat het geval. De beenderen zijn een reservoir, waaruit Ca ‘gemobiliseerd’ kan worden, b.v. voor het neutraliseren van zuur. Onder ziekelijke omstandigheden kan het onttrekken van calcium zover gaan, dat een verzwakking van het beenderstelsel het gevolg is.

Ook het P van het beenweefsel wordt voortdurend vervangen; dit is gebleken uit interessante proeven met radio-actieve P. Door toediening van fosfaten met het voedsel, waarin deze vorm van fosfor aanwezig is, heeft men kunnen waarnemen, dat het niet onmiddellijk weer uitgescheiden wordt, doch dat het in de fosfaten van alle weefsels, ook in die van het beenweefsel, opgenomen wordt, m.a.w. deze ondergaan een voortdurende ontleding en wederopbouw.

Andere elementen komen in het lichaam slechts in zeer kleine hoeveelheden voor. Van sommige is bewezen, dat zij voor de gezondheid onmisbaar zijn, b.v. jodium . Wanneer aan ratten voedsel wordt toegediend dat arm is aan Mg, ontstaan er ziekteverschijnselen, die bij toediening van dit element weer verdwijnen. Er zijn meer dergelijke voorbeelden bekend.

Fe komt behalve in haemoglobine ook vrij in het bloedplasma voor. Het meten van het gehalte aan serumijzer is in de geneeskundige practijk van belang om na te gaan, of het in geval van bloedarmoede toegediende Fe voldoende uit de darm opgenomen wordt. Koper en mangaan zijn van belang voor de oxydaties. Deze zware metalen worden opgehoopt in de lever.

Bij verbranding ontstaan uit de koolhydraten en vetten de eindproducten water en koolzuur, dus dezelfde als bij de verbranding in het laboratorium.

Bij de eiwitstofwisseling ontstaan behalve koolzuur en water in het lichaam als eindproducten ureum, urinezuur en creatine, die in het laboratorium verder verbrand kunnen worden. Kenmerkend voor de verbranding van de koolhydraten is het grote aantal scheikundige reacties dat ingeschakeld is voor het ontstaan van koolzuur en water, m.a.w. de verbranding gebeurt niet explosief, doch zeer geleidelijk; dit verschijnsel berust op de samenwerking van een groot aantal enzymen (zie hiervoor ook blz. 330). Bij deze ontledingen komt energie vrij, het zijn exotherme reacties. Het grootste gedeelte komt als warmte vrij, een ander deel als spierarbeid. Ook voor de wederopbouw van organische stoffen wordt een gedeelte van de vrijkomende energie gebruikt. De stofwisseling gaat dus gepaard met een energie-ontwikkeling.

In de geneeskundige practijk wordt het woord stofwisseling ook gebruikt in verband met de energie-afgifte van het lichaam in zijn geheel . De ontdekkingen die geleid hebben tot de kennis van de koolhydraatstofwisseling, zijn vooral gedaan aan spierbrij en gistcellen. Melkzuur is het eerste tussenproduct, dat door E. Salkowski in 1890 ontdekt omzetwerd. Duidelijk meetbare hoeveelheden melkzuur ontstaan alleen onder abnormale omstandigheden, b.v. wanneer het uitgesneden spierweefsel enige tijd gelegen heeft, dus zonder circulatie van zuurstofrijk bloed. F. G. Hopkins en W. M.

Fletcher
hebben aangetoond (1907) dat, indien bij het uitsnijden van de spier de postmortale veranderingen zoveel mogelijk voorkomen worden door de spier zo weinig mogelijk te prikkelen en zo snel mogelijk te bevriezen, het melkzuurgehalte daarentegen zeer gering is. De ophoping van melkzuur bij een tekort aan zuurstof heeft geleid tot de voorstelling der anaerobefase en aerobefase der glycose-ontleding. In het eerste tijdperk wordt melkzuur gevormd; hiervoor is geen zuurstof nodig. In het tweede wordt een gedeelte van het melkzuur verbrand, waarvoor de aanwezigheid van zuurstof noodzakelijk is.

Deze opeenvolging van anaërobe fase of glycolyse en aerobe fase is niet de enige mogelijkheid. Uit de onderzoekingen van O. Warburg, W. Christian e.a. (1936) is gebleken, dat reeds vóór het stadium waarin het melkzuur ontstaat, de oxydatie kan aanvangen; zelfs kan de glycose onmiddellijk verbrand worden. Het is waarschijnlijk dat in de parenchymateuze organen (lever en nieren) onder normale omstandigheden, als er steeds voldoende zuurstof aanwezig is, de anaërobe fase van minder belang is.

Over het ontstaan van melkzuur is meer bekend; het onderzoek hiervan heeft in het kort de volgende historie. De mening lag voor de hand, dat het melkzuur zou ontstaan door ontleding van een suiker, doch het gelukte aanvankelijk niet om door toevoeging van koolhydraten aan spierbrij de vorming van melkzuur te versterken. Men vond inmiddels, dat naast het melkzuur ook fosforzuur vrijkomt, en wel in bepaalde verhouding, zodat beide waarschijnlijk uit eenzelfde stof ontstaan. Ook had men reeds waargenomen dat fosfaat onmisbaar is bij de vergisting van glycose; het bevordert de omzetting van suiker, waarbij het organisch gebonden wordt.

A. Harden en W. J. Young ontdekten in 1905 in een uittreksel van gist het 1-6-fructosedifosfaat; bij de vergisting van suiker ontstaat eerst deze verbinding. Daarna gelukte het aan G. Embden en zijn medewerkers, uit spieren een koolhydraat te bereiden waaraan fosforzuur gebonden is.

Zij noemden deze stof lactacidogeen, omdat zij in staat is in spierperssap de vorming van melkzuur te bevorderen. Later bleek, dat in spierweefsel eenzelfde hexosefosfaat voorkomt als in gist. Ook het mengsel van glycose-6-fosfaat en fructose-6-fosfaat, dat door R. Robinson uit gist werd geïsoleerd, werd door Embden uit spierweefsel verkregen. Evenals voor het melkzuur geldt voor alle andere tussenproducten, dat zij onder normale omstandigheden onmiddellijk verder omgezet worden. Door evenwel de spierbrij te vergiftigen met natriumfluoride, is het eveneens aan Embden en zijn medewerkers gelukt, uit hexosedifosforzuur fosfoglycerinezuur te verkrijgen (1931).

Deze stof wordt in verse spierbrij snel omgezet in fosforzuur en pyrodruivenzuur. Uit pyrodruivenzuur kan melkzuur gevormd worden, indien tevens glycerinefosforzuur aanwezig is.

C. F. Cori bevond dat de splitsing van glycogeen gebeurt onder invloed van fosforzuur, waarbij onmiddellijk glycose-l-fosfaat ontstaat. Bij de overgang in glycose6-fosfaat komt de aldehydgroep (eerste C-atoom) weer vrij, zodat ook fructose-6-fosfaat kan ontstaan. Indien nu het fructosemolecuul aan de beide eindstandige Catomen belast is met fosforzuur (fructosedifosfaat), kan door een inwendige omzetting dit molecuul in twee gefosforyleerde triosen, dioxy-aeetonfosfaat en glycerinealdehydfosfaat uiteenvallen. Door een onderlinge reactie van deze beide stoffen ontstaan het fosfoglycerinezuur en het glycerinefosforzuur.

Uit het eerste ontstaat na enkele omzettingen en afsplitsing van fosforzuur pyrodruivenzuur. Het pyrodruivenzuur kan in verschillende reacties oxyderend werken, waarbij het overgaat in melkzuur. Voor al deze reacties was dus geen zuurstof nodig.

In andere cellen, b.v. de rode bloedlichaampjes, kan volgens onderzoekingen van de laatste tijd de aerobe fase reeds aanvangen bij het glycerine-aldehydfosfaat. Er zijn nog een aantal scheikundige reacties ontdekt, waardoor het mogelijk is om een volledige kringloop van het fosforzuur voor te stellen.

Door de spierbrij te dialyseren is nl. gebleken dat, behalve fosfaat, adenylzuur onmisbaar is in het reactiemengsel. In de verse spier komt het echter voor als adenylpyrofosfaat. C. H. Fiske en Y. Subbarow ontdekten het creatinefosfaat. Tussen deze beide fosfaten en de glycolyse zijn verschillende reacties mogelijk.

Het adenylfosfaat levert het fosforzuur bij de vorming van hexosedifosfaat uit glycogeen, fosforpyrodr ui venzuur geeft het fosforzuur weer af aan adenylzuur. K. Lohmann ontdekte, dat de splitsing van creatinefosfaat in spierextract alleen mogelijk is bij aanwezigheid van adenylzuur. J. K. Parnas heeft ontdekt, dat het herstel van creatinefosfaat mogelijk is onder invloed van de ontleding van adenylpyrofosfaat.

Onder continue afbraak en wederopbouw der oorspronkelijk aanwezige stoffen, te weten adenylpyrofosfaat en creatinefosfaat, wordt de toegevoerde hexose doorlopend in 2 mol. melkzuur gesplitst.

Of de ontleding van adenylpyrofosfaat bij de spiercontractie eerder plaats grijpt dan de ontleding van creatinefosfaat is nog niet bekend. Engelhardt en Ljubimowa hebben ontdekt, dat de enzymatische splitsing van adenylpyrofosfaat gebeurt onder invloed van het myosine, dit is de eiwitstof van de spierfibrillen. Het myosine ondergaat bij deze aanraking echter zelf een verandering in de vorm van zijn deeltjes, zoals blijkt uit een vermindering van viscositeit en stromings-dubbele-breking (Needham).

Door deze betrekkingen is een nieuw terrein geopend, waar gezocht kan worden naar de betrekking tussen de chemische reacties en de veranderingen aan de eiwitstof van de spierfibrillen gedurende de spiersamentrekking. Men moet zich voorstellen, dat de energie van de koolhydraatontleding dient voor herstel van de oorspronkelijke rusttoestand in de spier. Anaëroob is dit herstel beperkt (ophoping melkzuur), aëroob is het volledig.

Reeds werd opgemerkt, dat de oxydatie bij verschillende tussenproducten van de glycolyse beginnen kan; als intermediair product ontstaat ook hier pyrodruivenzuur. Bij de verbranding van het pyroduivenzuur speelt de koppeling hiervan aan oxaalazijnzuur een belangrijke rol.

De stof welke hierdoor ontstaat kan door oxydatie in citroenzuur overgaan, vervolgens vindt door enzymwerking een isomerisatie plaats waardoor isocitroenzuur ontstaat.

De oxydatie schrijdt verder voort doordat de citricodehydrase waterstof onttrekt aan het isocitroenzuur, waardoor oxaalbarnsteenzuur ontstaat en hieruit door C02onttrekking (decarboxylering) het a ketoglutaarzuur.

Als voorbeeld van een verbrandingsproces door waterstofonttrekking, wateropneming en decarboxylering laten we hier het formuleschema van de verdere verbranding van het a ketoglutaarzuur volgen.

Aan het eind van deze cyclus, de z.g. citroenzuurcyclus, is het oxaalazijnzuur dus weer teruggevormd, terwijl een aequivalente hoeveelheid pyrodruivenzuur is verbrand. Een ander tussenproduct van de eindoxydatie der koolhydraten is aceetaldehyde. Bij de vergisting ontstaat het door decarboxylering van pyrodruivenzuur. De ontstaanswijze in het dierlijk lichaam is echter nog niet bekend. Het aceetaldehyde kan geoxydeerd worden tot azijnzuur. Uit 2 mol. azijnzuur kan 1 mol. barnsteenzuur ontstaan; dit kan door dehydrering overgaan in oxaalazijnzuur, waaruit door decarboxylering 1 mol. pyrodruivenzuur ontstaat. Indien we veronderstellen, dat uit één mol. pyrodruivenzuur één mol. aceetaldehyde ontstond, dan is dus ook hier na enkele omzettingen een gedeelte van het pyrodruivenzuur verbrand.

De vetten worden door het vetsplitsende enzym lipase van de alvleesklier gesplitst in glycerine en vetzuren. Dit proces wordt vergemakkelijkt, doordat de galzuren, die op dezelfde plaats in de darm komen, de oplosbaarheid van de vetten vergroten . Bij de resorptie zijn de vetzuren met een galzuur, desoxycholzuur, verbonden tot choleïnezuren. In de darmwand worden met glycerine weer neutrale vetten en ook fosfatiden gevormd. Deze stoffen worden opgenomen in de chylvaten en komen via de ductus thoracicus in de bloedbaan, waarna zij de longen passeren, die volgens nieuwere inzichten een rol spelen in de vetstofwisseling. De vetten komen dus niet in de eerste plaats in de lever, zij kunnen rechtstreeks in stapelplaatsen voor het vet opgenomen worden.

Om de vetzuren in de stofwisseling te kunnen volgen, verbond F. Knoop ze met de fenylgroep, welke in het lichaam niet ontleed wordt. Dergelijke vetzuren diende hij aan honden toe en hij onderzocht de urine op de ontledingsproducten er van. Hij verkreeg de merkwaardige uitkomst, dat benzoëzuur als hippuurzuur uitgescheiden wordt (dat is benzoëzuur gebonden aan glycine), fenylazijnzuur als fenacetuurzuur, dat is ook weer de oorspronkelijke stof, gebonden aan glycine, fenylpropionzuur echter weer als hippuurzuur en fenylboterzuur als fenacetuurzuur Ontleding van de aan fenyl gekoppelde vetzuren volgens F. Knoop: uit: ontstaat:

C6H5COOH C6H,COOH gekoppeld benzoëzuur aan glycine = hippuurzuur C6H5CH2COOH C6H5CH2COOH gekopfenylazijnzuur peld aan glycine = fenacetuurzuur C6H5CH2CH,COOH C6H<JCOOH gekoppeld ß « aan glycine = fenylpropionzuur hippuurzuur C6H5CH2CH2CH,COOH C6H,CH2COOH gekopß a peld aan glycine = fenylboterzuur fenacetuurzuur C6H5CH2CH2CH2CH2COOH C6H5COOH gekoppeld ß a aan glycine = fenylvaleriaanzuur hippuurzuur Bij deze lagere vetzuren wordt de koolstofketen dus minstens met 2 C-atomen tegelijk verkort, de oxydatie grijpt aan bij het β-C-atoom, waardoor azijnzuur wordt afgesplitst.

G. Embden heeft met zijn doorstromingsproeven van de lever bewezen, dat ook hogere vetzuren met 4 tot 10 Catomen door (β -oxydatie ontleed worden. Uit de vetzuren nl. met een oneven aantal C-atomen ontstaat propionzuur met 3 C -atomen, uit die met een even aantal C-atomen aceton, dat uit (β -oxyboterzuur ontstaat (4-C-atomen).

Bij lijders aan ernstige suikerziekte komen, als gevolg van een onvolledige verbranding van de vetzuren, in de urine (β -oxyboterzuur, aceetazijnzuur en aceton voor; dit is ook in overeenstemming met de (3-oxydatie, omdat in de natuur alleen vetzuren met een even aantal C-atomen voorkomen.

Een andere wijze van verbranding der vetzuren is volgens P. E. Verkade de ω-oxydatie, waarbij de eindstandige methylgroep van het vetzuur tot een carboxylgroep geoxydeerd wordt. Verkade kon in de urine van proefpersonen, die triglyceriden van een vetzuur met 11 Catomen toegediend kregen, het dicarbonzuur van dit vetzuur aantonen. Later werd gevonden, dat ook dicarbonzuren met minder C-atomen uitgescheiden werden. De huidige voorstelling is, dat de verbranding van een vetzuur ingeleid wordt door de ω-oxydatie, waarna door (β -oxydatie van beide uiteinden af de ontleding voortschrijdt.

Reeds eerder werd opgemerkt, dat de stoffen van het beenweefsel voortdurend vervangen worden. Dit geldt voor alle weefsels: zo worden ook de eiwitstoffen steeds ontleed en weer opgebouwd en een gedeelte der aminozuren wordt daarbij ontleed. De splitsing van de eiwitstoffen gebeurt ter plaatse van de peptidebindingen.

Overal in het weefsel zijn daartoe eiwitsplitsende enzymen aanwezig. In het algemeen worden deze proteasen genoemd, die van de dierlijke cellen in het bijzonder kathepsine. De oplossende werking door het kathepsine kan men waarnemen tijdens de autolyse, dat is de ontleding van een orgaan, b.v. de lever, indien men deze enige tijd buiten het lichaam steriel bewaart. Onder volkomen natuurlijke omstandigheden hebben de proteasen echter ook een opbouwende werking, waarbij ze de aminozuren aan elkaar verbinden.

In het algemeen bespoedigt een enzym de reactie, doch de richting waarin deze verloopt, is afhankelijk van bijkomende omstandigheden. In een perssap of uittreksel van een weefsel zal de richting waarin de reactie verloopt, beheerst worden door de wet der massawerking. In de intacte cel daarentegen kan het product van de synthese aan de reactie onttrokken worden, doordat het b.v. in de celstructuur opgenomen wordt; de enzymwerking doet deze synthese dan gemakkelijk verlopen. In het spijsverteringskanaal zijn de omstandigheden echter zodanig, dat de enzymen alleen een ontledende werking hebben.

Vroeger heeft men een principieel onderscheid gemaakt tussen de eigenIijke enzymen der cellen, waarvan men meende dat hun werking niet te scheiden is van de levende cel en de fermenten van de spijsverteringssappen. Sedert de proeven van E. Buchner, die in 1897 aantoonde, dat perssap van met kwartszand fijngewreven gistcellen het oorspronkelijke gistende vermogen behouden heeft, heeft men het onderscheid tussen enzymen ferment niet meer gehandhaafd.

De enzymwerking is echter niet in alle gevallen gemakkelijk te scheiden van de vaste structuurbestanddelen van de cel . De functie van alle proteasen is het splitsen van de peptidebinding tussen de aminozuren. Hun werking is echter wel afhankelijk van de aard der eiwitstoffen (substraatspecificiteit). De proteïnasen splitsen alleen de grote moleculen, de peptidasen werken op de poly- en dipeptiden.

Een van de eigenschappen van een enzym is, dat het bij een bepaalde zuurgraad maximaal werkzaam is. Zo onderscheidt men de proteïnasen in een pepsinetype met PH-optimum 2, een papaïnetype (plantaardig) of kathepsinetype (dierlijk met een pH-optimum 4—7) en een trypsinetype met een PH-optimum 8.

In het darmkanaal worden verder de peptiden door het erepsine volledig in aminozuren gesplitst.

De ontleding der aminozuren wordt ingeleid door de afsplitsing van NH3. Uit alanine ontstaat in tegenwoordigheid van zuurstof pyrodruivenzuur.

In de lever wordt ammoniak omgezet in ureum, dat bij zoogdieren het belangrijkste stikstofhoudende eindproduct is van de eiwitstofwisseling. H. A. Krebs ontdekte in 1932, dat de vorming van ureum uit ammoniak door de lever aanzienlijk versneld wordt onder invloed van de aminozuren ornithine, citrulline of arginine. Naar aanleiding van deze bevinding heeft hij de ‘ornithine-cyclus’ voor de vorming van ureum opgesteld. Uit het ornithine ontstaat onder opneming van ammoniak en koolzuur citrulline, door intreding van een tweede molecuul ammoniak ontstaat arginine . Door de inwerking van arginase wordt het arginine in de lever gesplitst in ureum en ornithine. In overeenstemming met deze theorie is, dat het arginasegehalte van de lever veel groter is dan dat van de andere organen, terwijl het ureum ook uitsluitend in de lever gevormd wordt.

De andere stikstofhoudende eindproducten van de eiwitstofwisseling, het urinezuur (trioxypurine) en het creatinine, bevatten in hun structuur delen die op ureum gelijken. Het urinezuur komt bij de mens, naast het ureum, in bloed en urine voor en is in hoofdzaak afkomstig van de purinebasen der nucleotiden uit voedsel en lichaamseiwitstoffen. Bij de vogels en reptielen wordt echter ook de ammoniak van de aminozuren in hoofdzaak in urinezuur omgezet. Men vermoedt, dat ook in dit geval uit ammoniak eerst ureum ontstaat, dat samen met een verbinding van drie C-atomen het urinezuur opbouwt. Inderdaad heeft men bij kippen waargenomen dat door gelijktijdige toediening van ureum en sommige dicarbonzuren, b.v. tartronzuur, de uitscheiding van urinezuur toeneemt.

Het is zeker, dat bij de mens purinebasen in het lichaam opgebouwd kunnen worden. Bij toediening gedurende lange tijd van purine-vrij voedsel aan de mens, verandert de hoeveelheid uitgescheiden urinezuur niet. Uit proeven met jonge groeiende dieren is echter gebleken dat daarbij histidine en in mindere mate ook arginine in het voedsel niet gemist kunnen worden. Het verband van deze beide stoffen met purine is begrijpelijk, want de imidazolkern, resp. de guanidinegroep zijn beide in de purinekern terug te vinden.

Een ander eindproduct van de eiwitstofwisseling is het creatine, methyl-guanidine-azijnzuur, dat in hoofdzaak als creatinine met de urine afgescheiden wordt.

Het is afkomstig van het fosforcreatine van het spierweefsel . De hoeveelheid die uitgescheiden wordt, is afhankelijk van de ontwikkeling van het spierweefsel. Men stelt zich voor, dat creatine uit arginine zou kunnen ontstaan via guanidineboterzuur en guanidineazijnzuur.

Men heeft bij patiënten met volledige diabetes, bij wie dus noch suiker opgestapeld, noch afgebroken kon worden, waargenomen dat bij voeding zonder koolhydraten de urine suiker blijft bevatten, waarvan de hoeveelheid evenredig is met de wisseling uitgescheiden stikstof. Vermeerdering van de toegediende eiwitstoffen heeft een toeneming van de uitscheiding van suiker met de urine ten gevolge. Het is dus waarschijnlijk, dat vetten onder deze omstandigheden de eiwitstoffen glycose vormen. Bij toediening van vetten ontstaat bij een dergelijke patiënt geen glycose, doch aceton . De aminozuren, die glycoplastisch werken, zijn b.v. alinine en glutaminezuur. Voor alanine is dit verklaarbaar, omdat hieruit in de lever pyrodruivenzuur kan ontstaan, dat weer opgebouwd kan worden tot glycose. Uit glutaminezuur kan door oxydatieve desaminering barnsteenzuur ontstaan, dat eveneens een plaats heeft in de koolhydraat-stofwisseling.

Het is ook mogelijk dat uit een ketozuureen aminozuur ontstaat. Men heeft nl. gevonden, dat in spierweefsel 1-glutaminezuur de aminogroep kan overdragen op pyrodruivenzuur.

Dit proces wordt transaminering genoemd. Of via een dergelijke reactie uit koolhydraten eiwitstoffen kunnen ontstaan is nog niet geheel zeker. Wel kan toediening van glycose, pyrodruivenzuur of melkzuur aan een hongerende persoon, die zijn reserve aan vetten en koolhydraten heeft verbruikt, de stikstofuitscheiding met de urine verminderen, waarschijnlijk wordt de ontleding van aminozuren door die toediening beperkt. De vorming van vetten uit koolhydraten is bekend door vetafzetting bij gebruik van koolhydraat-rijk voedsel. Niet alle benodigde vetzuren kunnen echter in het lichaam opgebouwd worden. Sommige onverzadigde vetzuren kunnen in het voedsel niet gemist worden. Omdat vet minder zuurstof bevat dan suiker, zal tijdens de vorming van vet uit suiker de koolzuurafgifte naar verhouding groter worden dan de zuurstofopneming, dus de verhouding C02 afgegeven /CO2 opgenomen groter worden.

Dit is b.v. waargenomen bij het mesten van varkens. Omgekeerd heeft men bij dieren in winterslaap zeer kleine waarden gevonden van dit verhoudingsgetal (respiratorisch quotiënt), terwijl bij die dieren de vetreserve afnam, het glycogeengehalte echter hetzelfde bleef. Het is dus mogelijk, dat onder deze omstandigheden uit vet koolhydraat ontstaat.

In het voorgaande is gebleken, dat de verbranding in de eerste plaats berust op het onttrekken van waterstof, b.v. bij de citroenzuur-cyclus en bij oxydatieve desaminering van een aminozuur De leer van de weefselademhaling behandelt de wijze waarop de waterstof onttrokken wordt aan het substraat en met de zuurstof verenigd wordt. Deze reacties moeten in de cellen op bepaalde wijze bevorderd worden, want wanneer dezelfde stoffen die in het lichaam verbrand worden, bij lichaamstemperatuur in de zuurstof van de lucht verblijven, verbranden zij niet.

Door de snelle vordering van het onderzoek sedert ca 1910, is het inzicht in deze materie aanzienlijk verhelderd. Eerder werd vermeld, dat de eiwitstoffen in de cel een groot oppervlak vormen, waaraan scheikundige reacties versneld worden, en dat deze enzymwerking niet altijd gemakkelijk van de cel te scheiden is. Een voorbeeld hiervan vindt men in de bevindingen van O. Warburg bij zijn onderzoek naar de ademhaling van kernhoudende rode bloedlichaampjes en van bevruchte zeeegeleieren. Hij nam waar dat na bevriezen en weer ontdooien van deze cellen de door centrifugeren van de celvloeistof gescheiden vaste delen (stroma) bijna het gehele oorspronkelijke zuurstofverbruik hadden, terwijl de celvloeistof slechts zeer weinig zuurstof verbruikte.

De ademhaling is dus een functie van de celstructuur, en wel van het oppervlak dezer structuur, want zij wordt geremd door z.g. oppervlakte-actieve narcotica, die de zuurstof van het oppervlak verdringen. Indien deze narcotica in een homologe reeks staan, worden zij sterker geadsorbeerd naarmate de koolstofketen langer is, en oefenen zij ook een sterkere remming op de ademhaling uit. Op deze wijze kon echter niet de veel sterker remmende werking van HCN op de ademhaling verklaard worden. Blauwzuur is niet oppervlakte-actief, het vormt echter verbindingen met zware metalen, als ijzer, koperen mangaan, die scheikundige oxydaties kunnen katalyseren. En ijzer nu komt voor in alle ademende cellen.

Warburg trok hieruit de belangrijke conclusie, dat blauwzuur de ademhaling remt, doordat het zich verbindt met het ijzer in de cel. Het is mogclijk om aan ijzerhoudende stoffen van zeer fijne verdeling, dus met een relatief groot oppervlak, b.v. dierlijke kool, in een zuurstof-atmosfeer oxaalzuur en aminozuren te oxyderen. Waarschijnlijk is in deze kool het werkzame ijzer aan stikstof gebonden. Warburg heeft de stikstof en ijzerhoudende stof van de levende cel het ademhalingsferment genoemd. Uit de invloed welke licht van verschillende golflengte op de remming van de weefselademhaling door koolmonoxyde heeft, hebben O. Warburg en E.

Negelein
op ingenieuze wijze het absorptiespcctrum van de CO-verbinding van het ademhalingsferment afgeleid. Dit absorptiespectrum komt overeen met dat van het bloedhaemine.

Het ademhalingsferment is dus waarschijnlijk een stof met een groot molecuul, die in de celstructuur verankerd is en waarvan de werkzame groep een haemine is.

Warburg meende aanvankelijk, dat de biologische oxydatie bestond uit een activering van de zuurstof, waarna deze direct op de te verbranden stoffen in werkt. H. Wieland heeft echter ontdekt, dat aan organische stoffen waterstof onttrokken kan worden bij afwezigheid van zuurstof, indien een waterstof-acceptor, b.v. methyleenblauw, aanwezig is. Als katalysator gebruikte hij fijn verdeeld platina.

T. Thunberg ontdekte, dat spierweefsel anaëroob, bij aanwezigheid van Mb, barnsteenzuur kan dehydreren tot fumaarzuur. Het enzym, dat deze reactie tot stand brengt, wordt succinodehydrase genoemd. Deze dehydrase is in het bijzonder geschikt voor de dehydrering van barnsteenzuur (acidum succinicum).

Het verschijnsel dat bepaalde soorten cellen slechts bepaalde stoffen (substraten) kunnen verbranden, kon niet verklaard worden door de niet specifieke zuurstof-activering of door de oxydatie van het fermenthaem tot ferment haemine, wel echter door het voorkomen van dehydrasen met bijzondere substraatspecifiteit. Ook Warburg is later tot het inzicht gekomen, dat voor de verbranding het substraat noodzakclijk geactiveerd moet worden. De moleculen van een deel dezer activerende enzymen konden door dialyse gescheiden worden in een niet-dialysabele eiwitstof, drager genoemd, en een dialysabele codehydrase. De samenstelling van de codehydrase (II) die Warburg onderzocht, komt overeen met die van de cozymase (codehydrase I) uit de gistcel, waarvan de structuur door H. Euler gevonden werd. Beide zijn nucleotiden (zie blz. 324) en bevatten, naast adenylzuur, een nucleotide met nicotinezuuramide (een B-vitamine). De functie van de codehydrasen is het onttrekken van waterstof aan het substraat waarbij zijzelf in een gereduceerde vorm overgaan. Welk substraat geactiveerd wordt, wordt bepaald door de specifieke eiwitstof, die de codehydrase draagt.

De binding van de codehydrase aan de eiwitstof is zeer los, terwijl de codehydrasen t.o.v. deze substraat-specifieke eiwitstoffen in overmaat aanwezig zijn;.hierdoor is het mogelijk, dat de dehydrering van allerlei stofwisselingsproducten snel verloopt. Warburg en Negelein konden hexose in verschillende fasen oxyderen, indien zij naast de codehydrasen achtereenvolgens verschillende proteïnen toevoegden.

Naast het fermenthaemine en de dehydrasen zijn nog andere katalysatoren van de ademhaling bekend geworden. In de eerste plaats de door D. Keilin in aëroob levende organismen ontdekte cytochromen (a, b en c), die zich van het fermenthaemine onderscheiden, doordat zij niet gevoelig zijn voor CO of HCN en niet onmiddellijk met zuurstof kunnen reageren. Het cytochroom c wordt door het fermenthaemine geoxydeerd, waardoor het ijzer van cytochrcom c driewaardig wordt en het fermenthaemine zelf overgaat in fermenthaem. Vervolgens wordt a en tenslotte b in de ferrivorm omgezet.

Aangezien de cytochromen samenwerken met het fermenthaemine, is dit systeem als geheel gevoelig voor HCN en CO. Toch wordt door deze laatste stoffen de ademhaling in de weefsels niet totaal opgeheven : er is een gedeelte dat ongevoelig is voor HCN. Dit gedeelte van de ademhaling wordt bewerkt door een ijzervrij enzym, dat door Warburg en W. Christian uit gist afgezonderd kon worden. Het bestaat uit een eiwitstof en een werkzame groep, die identiek is met lactoflavinefosfaat, eveneens een vitamine uit het B-complex. Door de gele kleur van het lactoflavine draagt het de naam van geel ademhalingsferment. Er zijn een aantal gele enzymen bekend geworden, waarvan de meeste onmiddellijk met zuurstof kunnen reageren nadat ze waterstof overgenomen hebben van de gereduceerde codehydrasen.

Op deze wijze wordt de waterstof overgedragen bij de verbranding der hexose in de bovengenoemde proeven van Warburg en Negelein. Het driewaardige ijzer van het fermenthaemine reageert echter sneller met het gele enzym dan de zuurstof van de lucht, zodat bij aanwezigheid van het haemine-systecm het gele enzym niet rechtstreeks met zuurstof zal reageren. Het is niet waarschijnlijk, dat er altijd een geel enzym ingeschakeld is tussen de cytochromen en de dehydrasen. Men kan de biologische oxydatie zo voorstellen, dat de waterstof positief geladen wordt door het ferricytochroom en de zuurstof negatief door het fermenthaem. Het is niet zeker of bij de daaropvolgende vereniging van waterstof en zuurstof eerst H20, ontstaat; wel komt in lever en bloed het enzym catalase voor, dat het H202 onmiddellijk zou ontleden.

Reeds eerder werd opgemerkt, dat men het belang van een dergelijke reeks reacties bij de biologische oxydatie kan zien in het geleidelijke vrijkomen van de energie, waardoor deze beter de verrichtingen der cellen ten nutte komt. Het aantal reacties blijkt nog groter, indien men bedenkt dat allerlei stofwisselingsproducten als waterstofacceptor kunnen optreden.

G. VAN VEEN
E. Abderhalden, Lehrbuch der physiologischen Chemie, in 29 Vorlesungen, 1946.
A. T. Cameron, A Textbook of Biochemistry, 6de dr.
1945.
W. R. Fearon, Introduction to Biochemistry, 3de dr.
1946.
E. Gorter en W. C. de Graaff, Klinische diagnostiek 1941.

Ph. B. Hawk, Practical Physiological Chemistry, llde dr., 1938.

James Murray Luck and James H. C. Smits, Annual Review of Biochemistry.

J. P. Peters and Don. D. van Slyke, Quantitative Clinical Chemistry, 1946.
M. Polonovski, Éléments de biochimie médicale, 1941.
F. A. Steensma, Hoofdlijnen der biochemie, 1942.
W. V. Thorpe, Biochemistry for Medical Students, 3de dr. 1944.
H. G. K. Westenbrink, Physiologische chemie, 1944.